Protocol de tratament cu docetaxel în regim cu densitate crescută a dozei în cancerul de prostată

În cancerul de prostată, chimioterapia cu docetaxel reprezintă o opțiune terapeutică importantă, utilizată mai ales în boala avansată, adică în cancerul de prostată metastatic sau rezistent la castrare.

Ce este docetaxelul? Cum acționează?

Docetaxelul este un medicament chimioterapic semisintetic obținut din frunzele aciculare ale tisei.

Acest medicament se leagă puternic de microtubuli, o componentă importantă a citoscheletului, și îi stabilizează. Legarea împiedică dinamica flexibilă normală a microtubulilor și oprește diviziunea celulară.

Docetaxelul acționează în faza de „mitoză” a ciclului celular, în care are loc diviziunea. Astfel, împiedică dezvoltarea celulelor canceroase prin oprirea multiplicării lor prin diviziune.

Indicațiile docetaxelului în cancerul de prostată

Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare

Este indicat la pacienții a căror boală progresează în pofida terapiei de deprivare androgenică (ADT).

Condiții de utilizare:

• PSA crește sau metastazele se înmulțesc în pofida terapiei hormonale
• Pacienți cu status de performanță ECOG 0–2
• Funcții ale organelor compatibile cu tratamentul (măduvă osoasă, ficat, rinichi)

Studiul principal care a stat la baza indicației:

• TAX327 (Tannock și colab., NEJM, 2004)
• Supraviețuire în grupul docetaxel + prednison: 18,9 luni
• În grupul mitoxantronă + prednisolon: 16,5 luni
• Rata răspunsului PSA a fost mai mare (45% față de 32%)
• Pe baza acestor rezultate, docetaxelul + prednisolonul au primit aprobarea FDA.

Cancer de prostată metastatic hormonosensibil

Este indicat la pacienții nou diagnosticați, cu boală metastatică, la care tratamentul hormonal nu a fost încă început.

Condiții de utilizare:

• Volum tumoral mare (de exemplu, metastaze viscerale sau mai mult de 4 metastaze osoase)
• Status de performanță compatibil cu tratamentul (ECOG 0–1)
• Se administrează împreună cu supresia hormonală (ADT + docetaxel)

Studiile principale care au stat la baza indicației:

CHAARTED (Sweeney și colab., NEJM, 2015):

• Supraviețuirea mediană în grupul ADT + docetaxel: 57,6 luni
• În grupul care a primit numai ADT: 44,0 luni
• Beneficiu pronunțat mai ales la pacienții cu volum tumoral mare

STAMPEDE (Lancet, 2016):

• Au fost comparate brațele ADT + docetaxel + acid zoledronic și ADT în monoterapie
• Supraviețuire și supraviețuire fără progresie mai lungi în grupul tratat cu docetaxel.

Scopul tratamentului cu docetaxel în regim cu densitate crescută a dozei

Administrarea docetaxelului la fiecare 2 săptămâni este o strategie alternativă de dozare față de regimul standard la 3 săptămâni. Această abordare a fost dezvoltată pentru a obține o tolerabilitate mai bună și o posibilă creștere a eficacității la anumite grupuri de pacienți.

• Reducerea toxicității: În regimul la 2 săptămâni se folosește o doză mai mică (de obicei 50 mg/m²), ceea ce poate reduce mai ales frecvența unor reacții adverse precum neutropenia, neutropenia febrilă și neuropatia.
• Asigurarea unei eficacități mai constante: Administrarea mai frecventă a chimioterapiei urmărește menținerea mai constantă a supresiei tumorale.
• Tolerabilitate mai bună la pacienții vârstnici și fragili: Poate fi preferat la pacienții de 75 de ani sau mai în vârstă, la cei cu comorbidități ori cu status de performanță redus, precum ECOG 2.
• Necesar mai mic de tratament de susținere (în unele studii): Unele date au arătat un necesar mai mic de G-CSF (împotriva neutropeniei), deși acesta este, în general, în continuare recomandat.
• Studiul PROSTY (2013): La pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, docetaxelul administrat la fiecare 2 săptămâni (50 mg/m²) a fost asociat cu mai puțină neutropenie și cu eficacitate similară.
• Byeon și colab., BMC Cancer (2021): La pacienții nou diagnosticați cu boală metastatică hormonosensibilă, docetaxelul 40 mg/m² la 2 săptămâni, asociat cu ADT, a fost bine tolerat, cu o rată de răspuns PSA de 95%.
• Martinez-Recio și colab., 2022 (Clin Genitourin Cancer): La pacienții geriatrici, regimul la 2 săptămâni a oferit o tolerabilitate mai bună și rezultate clinice similare.

Intervalul dozelor

Regimul standard:

• Doză: 75 mg/m²
• Frecvență: La fiecare 3 săptămâni
• Medicament asociat: De obicei prednisolon oral (5 mg, de 2 ori pe zi)

Regim cu densitate crescută a dozei:

• Interval de dozare: 40–50 mg/m²
• Frecvența administrării: La fiecare 2 săptămâni

Doza este aleasă în funcție de vârsta pacientului, statusul de performanță (ECOG), comorbidități și răspunsul la tratamentele anterioare.

Situații speciale care necesită atenție

• Risc de toxicitate hematologică (neutropenie, neutropenie febrilă):  Trebuie luată în considerare profilaxia cu G-CSF.
• Ajustarea dozei la pacienții vârstnici și fragili: Dacă este necesar, tratamentul trebuie început cu 40 mg/m².
• Disfuncție hepatică: Docetaxelul este metabolizat în ficat; în disfuncția severă nu trebuie utilizat sau doza trebuie redusă.
• Pacienți cu status de performanță redus (ECOG ≥2): Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare atentă.
• Risc de neuropatie:  În neuropatiile periferice preexistente, poate fi necesară reducerea dozei sau schimbarea tratamentului.
• Risc de reacții alergice: Înaintea tratamentului trebuie administrată premedicație (de exemplu, dexametazonă).
• Atenție la echilibrul lichidian în timpul perfuziei: Încărcarea cu lichide trebuie efectuată cu prudență, mai ales la pacienții cu insuficiență cardiacă.
• Oboseală și lipsa poftei de mâncare legate de tratament: Trebuie planificate nutriția și tratamentul general de susținere.
• Modificări ale unghiilor, reacții cutanate: Trebuie recomandate îngrijirea pielii și măsuri de susținere.
• Monitorizarea regulată a răspunsului la tratament: Evaluarea trebuie realizată prin PSA, investigații imagistice (CT, scintigrafie osoasă) și semne clinice.
• Interacțiuni cu medicamentele administrate concomitent: Este necesară prudență mai ales în asocierea cu medicamente metabolizate prin CYP3A4.

Reacții adverse

• Neutropenie: 32–75%
• Neutropenie febrilă: 3–20%
• Leucopenie: 30–40%
• Anemie: 10–30%
• Trombocitopenie: 5–15%
• Oboseală: 40–70%
• Greață: 20–50%
• Vărsături: 10–30%
• Diaree: 15–35%
• Mucozită (leziuni în cavitatea bucală): 10–25%
• Neuropatie periferică: 10–30%
• Căderea părului (alopecie): 50–90%
• Modificări ale unghiilor: 15–30%
• Reacție alergică: 1–5%
• Edem (umflare cauzată de retenția de lichide): 10–25%
• Erupție cutanată: 5–15%
• Modificări ale gustului: 5–10%
• Creșterea enzimelor hepatice: 5–20%
• Infecție: 10–25%