Протокол доцетаксела в дозоуплотненном режиме при раке предстательной железы

При раке предстательной железы химиотерапия доцетакселом — важный вариант лечения, особенно при распространенном заболевании, то есть метастатическом или кастрационно-резистентном раке.

Что такое доцетаксел и как он действует?

Доцетаксел — полусинтетический химиопрепарат, получаемый из хвои тисового дерева.

Он прочно связывается с микротрубочками — важной частью клеточного скелета — и стабилизирует их. Это препятствует нормальной динамике микротрубочек и останавливает деление клеток.

Доцетаксел действует в митозе — фазе деления клеточного цикла. Останавливая размножение клеток путем деления, он препятствует росту раковых клеток.

Показания к доцетакселу при раке предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Показан пациентам с прогрессированием заболевания, несмотря на андрогендепривационную терапию (АДТ).

Условия применения:

• Рост PSA или увеличение метастазов, несмотря на гормональную терапию
• Функциональный статус ECOG 0–2
• Функция органов позволяет лечение (костный мозг, печень, почки)

Основное исследование, на котором основано показание:

• TAX327 (Tannock et al., NEJM, 2004)
• Выживаемость в группе доцетаксел + преднизон: 18,9 месяца
• В группе митоксантрон + преднизолон: 16,5 месяца
• Более высокая частота ответа PSA (45% против 32%)
• На основании этих результатов доцетаксел + преднизолон получил одобрение FDA.

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Показан при впервые выявленном метастатическом заболевании до начала гормональной терапии.

Условия применения:

• Большая опухолевая нагрузка (например, висцеральные метастазы или более 4 костных метастазов)
• Функциональное состояние позволяет лечение (ECOG 0–1)
• Назначается вместе с подавлением андрогенов (АДТ + доцетаксел)

Основные исследования, на которых основано показание:

CHAARTED (Sweeney et al., NEJM, 2015):

• Медиана выживаемости в группе АДТ + доцетаксел: 57,6 месяца
• В группе только АДТ: 44,0 месяца
• Выраженная польза, особенно при большой опухолевой нагрузке

STAMPEDE (Lancet, 2016):

• Сравнивались группы АДТ + доцетаксел + золедроновая кислота и только АДТ
• В группе доцетаксела общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были выше.

Цель дозоуплотненного режима доцетаксела

Введение доцетаксела каждые 2 недели — альтернативная стратегия стандартному 3-недельному режиму. Она разработана для улучшения переносимости и потенциального повышения эффективности в определенных группах пациентов.

• Снижение токсичности: В 2-недельном режиме применяют меньшую дозу (обычно 50 mg/m²), что может снижать частоту таких явлений, как нейтропения, фебрильная нейтропения и нейропатия.
• Более непрерывное действие: Более частые введения химиотерапии направлены на стабильное поддержание подавления опухоли.
• Лучшая переносимость у пожилых и ослабленных пациентов: Может быть предпочтительным у пациентов 75 лет и старше, с сопутствующими заболеваниями или сниженным функциональным статусом, например ECOG 2.
• Меньшая потребность в поддерживающем лечении (в некоторых исследованиях): Некоторые данные показывают меньшую потребность в G-CSF против нейтропении (хотя обычно он все же рекомендуется).
• Исследование PROSTY (2013): При метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы доцетаксел каждые 2 недели (50 mg/m²) сопровождался меньшей частотой нейтропении при сходной эффективности.
• Byeon et al., BMC Cancer (2021): При впервые выявленном метастатическом гормоночувствительном раке доцетаксел 40 mg/m² каждые 2 недели вместе с АДТ хорошо переносился и обеспечил ответ PSA у 95%.
• Martinez-Recio et al., 2022 (Clin Genitourin Cancer): У гериатрических пациентов 2-недельный режим показал лучшую переносимость и сходные клинические результаты.

Режим дозирования

Стандартная схема:

• Доза: 75 mg/m²
• Частота: Каждые 3 недели
• Сопутствующий препарат: Обычно преднизолон внутрь (5 mg, 2 раза в сутки)

Дозоуплотненная схема:

• Диапазон доз: 40–50 mg/m²
• Частота введения: Каждые 2 недели

Дозу выбирают с учетом возраста, функционального статуса (ECOG), сопутствующих заболеваний и ответа на предшествующее лечение.

Особые меры предосторожности

• Риск гематологической токсичности (нейтропении, фебрильной нейтропении):  Следует рассмотреть профилактику G-CSF.
• Коррекция дозы у пожилых и ослабленных пациентов: При необходимости следует начинать с 40 mg/m².
• Нарушение функции печени: Доцетаксел метаболизируется в печени; при тяжелом нарушении его не следует применять либо необходимо снизить дозу.
• Плохой функциональный статус (ECOG ≥2): Перед началом лечения необходима тщательная оценка.
• Риск нейропатии:  При исходной периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы или изменение лечения.
• Риск аллергической реакции: Перед лечением необходима премедикация (например, дексаметазоном).
• Внимание к балансу инфузионной жидкости: Инфузионную нагрузку следует проводить осторожно, особенно при сердечной недостаточности.
• Связанные с лечением утомляемость и потеря аппетита: Следует планировать питание и общую поддерживающую терапию.
• Изменения ногтей, кожные реакции: Рекомендуются уход за кожей и поддерживающие меры.
• Регулярная оценка ответа: Оценка проводится по PSA, визуализации (КТ, сцинтиграфия костей) и клиническим данным.
• Взаимодействия с сопутствующими лекарствами: Особая осторожность нужна с препаратами, метаболизирующимися через CYP3A4.

Нежелательные явления

• Нейтропения: 32–75%
• Фебрильная нейтропения: 3–20%
• Лейкопения: 30–40%
• Анемия: 10–30%
• Тромбоцитопения: 5–15%
• Утомляемость: 40–70%
• Тошнота: 20–50%
• Рвота: 10–30%
• Диарея: 15–35%
• Мукозит (язвы полости рта): 10–25%
• Периферическая нейропатия: 10–30%
• Выпадение волос (алопеция): 50–90%
• Изменения ногтей: 15–30%
• Аллергическая реакция: 1–5%
• Отек (припухлость из-за задержки жидкости): 10–25%
• Кожная сыпь: 5–15%
• Изменение вкуса: 5–10%
• Повышение печеночных ферментов: 5–20%
• Инфекция: 10–25%