آخر التطورات في علاج سرطان الثدي – ما بعد مثبطات CDK4/6

بعد أن ثبتت فعاليتها بوضوح وأصبحت مستخدمة فعليًا في بلدنا أيضًا، تُعدّ مثبطات الكيناز المعتمد على السيكلين 4 و6 (CDK4/6)، لدى المرضى الإيجابيين لمستقبلات الهرمونات والسلبيين لـHER2 المصابين بالشكل النقيلي من سرطان الثدي الرعايةَ المعيارية. والسؤال الآن هو: بعد تقدّم المرض أثناء العلاج بمثبط CDK4/6 والعلاج الهرموني، ما الخطوة التالية؟

ما بعد CDK4/6

مع أن مثبطات CDK4/6 حسّنت نتائج البقاء على قيد الحياة بدرجة مهمة لدى مريضات سرطان الثدي الإيجابي للهرمونات، فإن المريضات يواجهن دائمًا تقدّم المرض. المقاومة المكتسبة عائق أمام العلاج. وبعد مثبطات CDK4/6، تُطرح الخيارات الآتية؛ ونستعرضها تباعًا في المقال:

• مسار الإشارات الخلوية PI3K/AKT/mTOR
• الخزعة السائلة لكشف التغيرات الجينية القابلة للاستهداف
• مسار إشارات AKT
• طفرة HER2
• طفرة ESR1
• مثبطات نازعة أستيل الهيستون (HDAC) ومثبطات BCL2

استهداف طفرات PIK3CA

في دراسة SAFIR02، وهي دراسة سريرية، وُجد أن 28% من مريضات سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسلبي لـHER2 يحملن في جين PIK3CA، في الإكسون 9 أو 20، طفرة. وتقل لدى هؤلاء المريضات الاستجابة للعلاج وثبات المرض؛ لذلك تُلاحظ معدلات أعلى لتقدّم المرض وبقاء كلي أسوأ [PIK3CA ذو النمط البري (من دون طفرة): وسيط 23.5 شهرًا مقابل 19.6 شهرًا لدى حاملات الطفرة؛ P = .04]. وأظهرت البيانات أن PIK3CA طفرته عامل إنذاري (يتنبأ بمسار المرض).

كانت BOLERO-2 أول تجربة عشوائية تؤكد فائدة استهداف مسار PI3K/AKT/mTOR. وأدت أيضًا إلى اعتماد مثبط لمسار PI3K يستهدف mTOR تحديدًا، هو everolimus. وأظهر تحليل نسيج الورم أو DNA الخلايا الورمية المتداول (ctDNA) أن everolimus مع exemestane فعالان سواء في الأورام الحاملة لطفرة PIK3CA أو ذات النمط البري، مع وسيط بقاء من دون تقدّم للمرض يقارب 7 أشهر مقارنة بنحو 3 أشهر مع الدواء الوهمي. لكن من المهم ملاحظة أن هذه البيانات مأخوذة من مريضات لم يسبق لهن تلقي مثبط CDK4/6.

كان تقييم فائدة everolimus لدى المريضات المعالجات سابقًا بمثبط CDK4/6 أحد أهداف دراسة EVERMET الإيطالية الاستعادية. وأُعطي everolimus مع exemestane علاجًا من الخط الأول أو الثاني (بعد مثبط CDK4/6 أو علاج هرموني آخر في الخط الأول).

ليس مفاجئًا أن تحقق المريضات اللواتي تلقين هذا النظام من الخط الأول أفضل بقاء من دون تقدّم للمرض (وسيط نحو 12 شهرًا). لكن اللافت أن البقاء من دون تقدّم كان متقاربًا جدًا، سواء اعتمد علاجهن السابق على مثبط CDK4/6 أم لا (وسيط نحو 5 و7 أشهر، على الترتيب). وتدعم هذه النتائج استخدام everolimus بعد تقدّم المرض أثناء مثبط CDK4/6، لكنها بالطبع بيانات استعادية لا تتجاوز توليد الفرضيات.

أما مثبط مسار PI3K الثاني الذي سيُعتمد فكان المثبط الانتقائي لألفا alpelisib. وسجلت SOLAR-1، الدراسة المحورية لتقييم alpelisib، المريضات بصرف النظر عن حالة الطفرة. وفي المجموعة الفرعية الحاملة لطفرة PIK3CA، بلغ وسيط البقاء من دون تقدّم للمرض 11 شهرًا مع alpelisib وfulvestrant، مقابل 5.7 أشهر مع fulvestrant وحده (نسبة المخاطر [HR] = 0.56؛ P = .00065)؛ ولم تُثبت فائدة لدى المريضات من دون الطفرة. وكان ذلك مختلفًا قليلًا فيما يخص PIK3CA وحالة طفرته عمّا حدث في BOLERO-2، حيث ظهرت فائدة everolimus بصرف النظر عن حالة الطفرة.

لم يتحسن البقاء الكلي رغم وجود اتجاه مشجع. والأهم أن المريضات ذوات النقائل الحشوية استفدن أكثر من alpelisib؛ ما يدعم استخدامه لدى هذه الفئة عالية الخطورة.

اختبار PIK3CA: هل نبدأ بالخزعة السائلة؟

لدى المريضة الخاضعة للمتابعة، فإن إجراء خزعة نسيجية غير عملي؛ لذا يُفضّل أولًا إجراء خزعة سائلة ، ثم خزعة نسيجية إذا كانت النتيجة سلبية. وتتعلق هذه التوصية بالكشف عن PIK3CA في ctDNA (DNA الورم المتداول في الدم). فهي تستند إلى تحليل SOLAR-1 لأحد المؤشرات الحيوية، كشف عدم توافق بين تحليل الدم ونسيج الورم. فمن بين 188 مريضة أظهر ctDNA السائل لديهن النمط البري، تبيّن لاحقًا وجود طفرة في اختبار نسيج الورم لدى 38%، وقد استفدن من alpelisib. ويعني ذلك أن الاعتماد على ctDNA وحده قد يحرم ما يصل إلى 40% من المريضات من علاج alpelisib.

كان تقييم فعالية alpelisib لدى المريضات اللواتي تقدّم مرضهن بعد مثبط CDK4/6 أمرًا مهمًا. فرغم أن هذه المريضات شكّلن 6% فقط من مجموعة SOLAR-1، ضمّت تجربة BYLieve اللاحقة نسبة كبيرة ممن تقدّم مرضهن بعد مثبط CDK4/6. فإذا كان العلاج الهرموني المصاحب مثبط أروماتاز، تلقين alpelisib مع fulvestrant (المجموعة A)؛ وإذا كان fulvestrant، تلقين alpelisib مع letrozole (المجموعة B).

تحققت في المجموعتين نقطة النهاية الأولية، وهي البقاء من دون تقدّم للمرض مدة 6 أشهر. وبلغت نسبة من كنّ على قيد الحياة بلا مرض متقدّم عند 6 أشهر 50,4% في المجموعة A و46,1% في المجموعة B؛ وكان وسيط البقاء من دون تقدّم 7.3 و5.7 أشهر، على الترتيب. وحققت المجموعة A نقطة النهاية الأولية ببقاء أكثر من 50% من المريضات على قيد الحياة من دون تقدّم للمرض عند 6 أشهر.

تدعم النتائج استخدام alpelisib بعد العلاج بمثبط CDK4/6. ومن المطمئن أن النتائج تقارن جيدًا بنتائج SOLAR-1، حيث لم تتلقَّ معظم المريضات مثبط CDK سابقًا (بلغت نسبة الباقيات على قيد الحياة بلا تقدّم للمرض عند 6 أشهر 44%).

اختبرت دراسات أحدث توليفات 3 دوائية تجمع مثبطات PI3K ومثبطات CDK4/6 والعلاج الهرموني، لكن السمية صعّبت هذه الجهود.

أهداف أخرى

تقيّم دراسات أخرى استهداف مسار إشارات AKT. ففي دراسة FAKTION العشوائية من المرحلة II، لدى المريضات المقاومات لمثبطات الأروماتاز، جرت مقارنة capivasertib مع fulvestrant مقابل fulvestrant وحده. وبلغ وسيط البقاء من دون تقدّم للمرض 10.3 مقابل 4.8 أشهر (HR = 0.58؛ P = .0044)، ووسيط البقاء الكلي 26.0 مقابل 20.0 شهرًا، على الترتيب (HR = 0.59؛ P = .071). وتجري حاليًا تجربة CAPItello-291 من المرحلة III لهذه التوليفة الواعدة.

تشير دراسات أخرى، منها تجربة BEECH من المرحلة I/II لـcapivasertib مع paclitaxel، ودراسة IPATunity130 من المرحلة III لـipatasertib مع paclitaxel، إلى أن النتائج ليست بالجودة نفسها عند جمع مثبط AKT مع paclitaxel بدل عامل هرموني. ففي الدراستين، أخفقت التوليفات في تحسين البقاء من دون تقدّم للمرض مقارنة بـpaclitaxel وحده. وإذا أردنا استهداف AKT في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات، فالأرجح أن نستخدم شريكًا هرمونيًا، لا علاجًا كيميائيًا.

طفرات HER2

عند الحديث عن سرطان الثدي، يخطر ببالنا فرط التعبير عن مستقبل HER2، وتتوفر لهذه الحالة أدوية شديدة الفعالية، يتصدرها trastuzumab, pertuzumab وTDM-1. لكن HER2 يُظهر تغيرات أخرى غير فرط التعبير أيضًا، مثل التضخيم وطفرات جين HER2.

يمكن رؤية تغيرات HER2 في أنواع مختلفة من السرطان أدناه:

طفرات HER2، قد تثبت أنها هدف جيد أيضًا في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين. فقد قيّم أحد أذرع دراسة SUMMIT من نوع السلة، لدى مريضات تلقين غالبًا fulvestrant ومثبط CDK4/6 سابقًا، neratinib مع trastuzumab وfulvestrant. وبلغ معدل الاستجابة 46%، ووسيط البقاء من دون تقدّم 8.3 أشهر، وشُوهدت لدى بعض المريضات هدأة تجاوزت 144 أسبوعًا. وتدعم هذه الدراسة استخدام مثبط كيناز التيروزين لدى المريضات ذوات طفرة HER2.

وتقيّم دراسة جارية من المرحلة II، في الأورام الحاملة لطفرة HER2، tucatinib مع trastuzumab (وfulvestrant إذا كانت مستقبلات الهرمونات إيجابية)، علاجًا من الخط الثاني أو ما بعده. وإذا كانت التوليفة فعالة وتسبب إسهالًا أقل من neratinib، فستؤكد الدراسة استراتيجية استهداف طفرات HER2 بدواء أفضل تحمّلًا.

فيما يلي قائمة بالأدوية المستخدمة والمختبرة في السرطانات الإيجابية لـHER2:

طفرات ESR1

ESR1 طفراته أيضًا إحدى سبل الإفلات التي تجدها الخلايا السرطانية أثناء العلاج. وبخلاف طفرات PIK3CA التي لا يبدو أنها تُكتسب بالعلاج، نرى بعد العلاج بمثبط CDK اكتساب طفرات ESR1. ووفق بيانات عدة تجارب، فإن المريضات المصابات بمرض إيجابي لمستقبلات الهرمونات وسلبي لـHER2 ويتقدّم أثناء مثبطات CDK4/6 أو PI3K أو mTOR، توجد لدى أكثر من ربعهن طفرات ESR1.

أظهرت دراسة PRADA-1 من المرحلة III، التي ضمّت 1.017 مريضة عولجن بمثبط أروماتاز مع palbociclib في الخط الأول، كيف يمكن اكتساب هذه الطفرات وكيف يزيلها العلاج حين يكون فعالًا. وخضعت المريضات عند التسجيل وأثناء العلاج لاختبار DNA حرّ الخلايا لكشف طفرات ESR1 . وعند البداية، وُجدت لدى 3% منهن طفرة ESR1 ، وقد أثّر ذلك في الإنذار: فكان وسيط البقاء من دون تقدّم 11.0 شهرًا لدى حاملات الطفرة، مقابل 26.7 شهرًا من دونها (HR = 2.3؛ P< .001). واللافت أن المريضات اللواتي اختفت لديهن هذه الطفرات مبكرًا أثناء العلاج، ارتفع وسيط البقاء من دون تقدّم لديهن إلى 24,1 شهرًا، ليضاهي نظيراتهن ذوات النمط البري. وتقيّم PRADA-1 لدى من تتطور لديهن طفرة ESR1 ولكن لم يتقدّم مرضهن بعد، أثر تبديل العامل الهرموني إلى fulvestrant.

مقاربات جديدة أخرى

تُقيّم أدوية مرشحة عديدة بوصفها مثبطات انتقائية فموية لمستقبل الإستروجين. وتوجد أيضًا تجارب كثيرة لافتة، منها تجارب مثبطات نازعة أستيل الهيستون (HDAC) ومثبطات BCL2.

رغم أن مثبط HDAC المسمى entinostat أثبت أنه مخيّب للآمال، فقد أُبلغ مؤخرًا عن نتائج إيجابية لـtucidinostat. كما أن النتائج الأولية لـvenetoclax، مثبط BCL2 الفعال في بعض سرطانات الدم، مشجعة. وBCL2 يُفرط في التعبير عنه في أكثر من 80% من أورام الثدي الأولية الإيجابية لمستقبلات الإستروجين، وهو بروتين مضاد للاستماتة.

في دراسة من المرحلة Ib، حقق venetoclax مع tamoxifen معدلات فائدة سريرية بين 62% و100% لدى مريضات سبق علاجهن بـtamoxifen أو مثبطات CDK4/6 أو everolimus (مع علاج هرموني). وستقيّم دراسة VERONICA الجارية من المرحلة II، venetoclax مع fulvestrant بعد مثبطات CDK4/6، وتُصنّف المريضات بحسب ارتفاع تعبير BCL2 وانخفاضه.

Sacituzumab govitecan-hziy، بوصفه من الأجسام المضادة المقترنة بالأدوية، وكذلك العلاج المناعي و مثبطات عامل نمو الأرومات الليفية، والتوليفات التي تتضمنها، تُقيّم أيضًا في التجارب السريرية.

*

محتوى إضافي: ملصق إنفوغرافيك أعددناه لفهم علاجات سرطان الثدي بصورة أفضل