Süd vəzi xərçənginin müalicəsində son inkişaflar – CDK4/6 inhibitorlarından kənara

Effektivlikləri artıq aydın sübut olunduğu və ölkəmizdə də aktiv istifadə edildiyi üçün siklindən asılı kinaz 4 və 6 (CDK4/6) inhibitorlarıhormon reseptoru müsbət, HER2 mənfi metastatik süd vəzi xərçənginin müalicəsində standart qayğıdır. İndi sual budur: CDK4/6 inhibitoru və endokrin müalicə ilə xəstəlik irəlilədikdən sonra növbəti addım nə olmalıdır?

CDK4/6-dan sonra

CDK4/6 inhibitorları hormon-müsbət süd vəzi xərçəngi xəstələrinin sağqalım nəticələrini əhəmiyyətli yaxşılaşdırsa da, xəstələr həmişə xəstəliyin proqressiyasını yaşayırlar. Qazanılmış müqavimət müalicəyə maneədir. CDK4/6 inhibitorlarından sonra aşağıdakı seçimlər ağla gəlir; yazıda onları ardıcıllıqla araşdırırıq:

• PI3K/AKT/mTOR hüceyrədaxili siqnal yolu
• Hədəflənə bilən genetik dəyişiklikləri aşkarlamaq üçün maye biopsiya
• AKT siqnal yolu
• HER2 mutasiyası
• ESR1 mutasiyası
• Histon deasetilaz (HDAC) inhibitorları və BCL2 inhibitorları

PIK3CA mutasiyalarını hədəfləmək

SAFIR02 adlı klinik tədqiqatdahormon reseptoru müsbət HER2 mənfi metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrinin % 28-ində PIK3CA geninin 9 və ya 20-ci ekzonlarında mutasiya aşkarlandı. Bu xəstələrdə müalicəyə cavab və stabil xəstəlik azdır; buna görə daha yüksək proqressiya nisbətləri və daha pis ümumi sağqalım müşahidə olunur [PIK3CA vəhşi tip (mutasiyasız) xəstəlik üçün median 23.5 aya qarşı mutasiyalılar üçün 19.6 ay; P = .04]. Məlumatlar PIK3CA mutasiyasının proqnostik (xəstəliyin gedişini proqnozlaşdıran) olduğunu göstərdi.

BOLERO-2 PI3K/AKT/mTOR yolunun hədəflənməsinin faydasını təsdiqləyən ilk randomizə sınaq idi. Həmçinin xüsusilə mTOR-u hədəfləyən PI3K yolu inhibitorunun təsdiqinə səbəb oldu: everolimus. Şiş toxuması və ya dövr edən şiş hüceyrəsi DNT-sinin (ctDNA) analizi everolimus və eksemestan birləşməsinin həm PIK3CA mutasiyalı, həm də vəhşi tip şişlərdə təsirli olduğunu və plasebo ilə müqayisədə təxminən 7 ay və 3 ay median proqressiyasız sağqalım verdiyini göstərmişdir. Lakin bu məlumatların əvvəllər CDK4/6 inhibitoru almamış xəstələrdən gəldiyini qeyd etmək vacibdir.

Əvvəl CDK4/6 inhibitoru ilə müalicə olunmuş xəstələrdə everolimusun faydasını qiymətləndirmək retrospektiv İtaliya EVERMET işinin məqsədlərindən idi. Xəstələrə everolimus və eksemestan ya birinci, ya ikinci xətt müalicəsi kimi verildi (ilk xətdə CDK4/6 inhibitoru və ya başqa hormon müalicəsi).

Bu sxemi ilk xətdə alanların ən yaxşı proqressiyasız sağqalımı (median təxminən 12 ay) göstərməsi gözlənilməz deyil, lakin maraqlısı əvvəlki müalicənin CDK4/6 inhibitoru əsaslı olub-olmamasından asılı olmayaraq proqressiyasız sağqalımın çox oxşar olmasıdır (müvafiq medianlar təxminən 5 və 7 ay). Bu tapıntılar CDK4/6 inhibitoru fonunda proqressiyadan sonra everolimus istifadəsini dəstəklədi, lakin əlbəttə məlumatlar retrospektivdir və yalnız hipotez yaradır.

Təsdiqlənəcək ikinci PI3K yolu inhibitoru alfa-selektiv inhibitor alpelisibidi. Alpelisibi qiymətləndirən əsas SOLAR-1 tədqiqatı mutasiya vəziyyətindən asılı olmayaraq xəstələri daxil etdi. PIK3CA mutasiyalı alt qrupda median proqressiyasız sağqalım alpelisib və fulvestrantla 11 ay, tək fulvestrantla 5.7 ay idi (təhlükə nisbəti [HR] = 0.56; P = .00065); mutasiyasız xəstələrdə fayda göstərilmədi. Bu nəticə PIK3CA mutasiya vəziyyətindən asılı olmayaraq everolimus faydası görülən BOLERO-2-dən bir qədər fərqli idi.

Ümidverici meyil göstərilsə də ümumi sağqalım yaxşılaşmadı. Ən əsası, daxili orqan metastazlılar alpelisibdən daha çox faydalandı; bu, həmin yüksək riskli xəstələrdə alpelisib istifadəsini dəstəklədi.

PIK3CA testi: Maye biopsiya iləmi başlamalı?

İzlənən xəstədə toxuma biopsiyası aparmaq praktik olmadığından əvvəl maye biopsiya edilməsi və nəticə mənfidirsə toxuma biopsiyası aparılması üstün tutulan üsuldur. Bu tövsiyə ctDNA-da (qanda dövr edən şiş DNT-si) PIK3CA aşkarlanması ilə şiş toxuması arasında uyğunsuzluq tapan SOLAR-1 biomarker analizinə əsaslanır. Maye ctDNA üzrə vəhşi tip şişi olan 188 xəstənin % 38-ində sonradan şiş toxuması testi ilə mutasiya tapıldı və bu xəstələr alpelisibdən faydalandı. Bu o deməkdir ki, yalnız ctDNA-ya güvənsək xəstələrin %40-adək hissəsində alpelisib müalicəsini əldən verə bilərik.

CDK4/6 inhibitorundan sonra proqressiyası olanlarda alpelisibin effektivliyini qiymətləndirmək vacib idi. SOLAR-1 qrupunun yalnız %6-sı belə xəstələrdən ibarət olsa da, sonrakı BYLieve sınağında CDK4/6 inhibitorundan sonra proqressiyası olan xəstələrin böyük hissəsi iştirak etdi. Yanaşı endokrin müalicə aromataz inhibitoru idisə alpelisib və fulvestrant (kohort A), fulvestrant idisə alpelisib və letrozol (kohort B) verildi.

Hər iki qrupda əsas sonlanma nöqtəsi, 6 aylıq proqressiyasız sağqalım təmin edildi. 6 ayda proqressiv xəstəliksiz yaşayanların nisbəti A kohortunda %50,4, B-də %46,1 idi; median proqressiyasız sağqalım müvafiq olaraq 7.3 və 5.7 ay idi. Kohort A xəstələrin %50-dən çoxunun 6 ayda proqressiyasız yaşaması olan əsas sonlanma nöqtəsini təmin etdi.

Tapıntılar CDK4/6 inhibitorundan sonra alpelisib istifadəsini dəstəkləyir. Nəticələrin əksər xəstələrin əvvəl CDK inhibitoru almadığı SOLAR-1 ilə yaxşı müqayisə olunduğunu görmək inamvericidir (6 ayda proqressiyasız sağ qalanların nisbəti %44).

Daha yeni tədqiqatlar 3-lü kombinasiyada PI3K inhibitorları, CDK4/6 inhibitorları və endokrin müalicəni sınadı, lakin toksiklik bu səyləri çətinləşdirdi.

Digər hədəflər

Digər tədqiqatlar AKT siqnal yolunun hədəflənməsini qiymətləndirir. Randomizə faza II FAKTION tədqiqatında aromataz inhibitorlarına davamlı xəstələrdə capivasertib və fulvestrant tək fulvestrantla müqayisə edildi. Median proqressiyasız sağqalım 10.3 aya qarşı 4.8 ay idi (HR = 0.58; P = .0044), median ümumi sağqalım isə müvafiq olaraq 26.0 aya qarşı 20.0 ay idi (HR = 0.59; P = .071). Bu ümidverici kombinasiyanın faza III CAPItello-291 sınağı hazırda davam edir.

Capivasertib və paklitakselin faza I/II BEECH sınağı və ipatasertib ilə paklitakselin faza III IPATunity130 işi daxil olmaqla digər tədqiqatlar AKT inhibitoru endokrin agent əvəzinə paklitaksellə birləşdirildikdə nəticələrin o qədər yaxşı olmadığını göstərir. Hər iki işdə kombinasiyalar tək paklitakselə görə proqressiyasız sağqalımı yaxşılaşdırmadı. Hormon reseptoru müsbət süd vəzi xərçəngində AKT-ni hədəfləyəcəyiksə, yəqin kimyaterapiya deyil, endokrin tərəfdaş istifadə etməliyik.

HER2 mutasiyaları

Süd vəzi xərçəngi deyəndə ağlımıza HER2 reseptorunun həddindən artıq ekspressiyası gəlir və bunun üçün başlıca trastuzumab, pertuzumab və TDM-1 kimi çox təsirli dərmanlar var. Lakin HER2-nin həddindən artıq ekspressiyadan başqa dəyişiklikləri də mövcuddur: amplifikasiya və HER2 gen mutasiyaları kimi.

Aşağıda müxtəlif xərçənglərdə görülən HER2 dəyişikliklərini görə bilərsiniz:

HER2 mutasiyaları estrogen reseptoru müsbət süd vəzi xərçəngində də yaxşı hədəf olduğunu sübut edə bilər. SUMMIT səbət tədqiqatının bir qolu əsasən əvvəl fulvestrant və CDK4/6 inhibitoru almış xəstələrdə neratinib və trastuzumab ilə fulvestrantı qiymətləndirdi. Cavab nisbəti %46, median proqressiyasız sağqalım 8.3 ay idi, bəzi xəstələrdə 144 həftədən çox remissiya görüldü. Bu iş HER2 mutasiyalı xəstələrdə tirozin kinaz inhibitorunun istifadəsini dəstəkləyir.

Davam edən faza II tədqiqat HER2 mutasiyalı şişlərdə tucatinib və trastuzumabı (hormon reseptoru müsbətdirsə fulvestrantı da) ikinci və ya daha sonrakı xətt müalicəsi kimi qiymətləndirir. Kombinasiya təsirli olsa və neratinibdən az ishal yaratsa, tədqiqat HER2 mutasiyalarını daha yaxşı dözülən dərmanla hədəfləmə strategiyasını təsdiqləyəcək.

Aşağıda HER2 müsbət xərçənglərdə istifadə olunan və sınanan dərmanlar sadalanıb:

ESR1 mutasiyaları

ESR1 mutasiyaları da xərçəng müalicəsi zamanı xərçəng hüceyrələrinin tapdığı qaçış yollarındandır. Müalicə ilə qazanılmış görünməyən PIK3CA mutasiyalarından fərqli olaraq CDK inhibitoru müalicəsindən sonra ESR1 mutasiyalarının qazanıldığını görürük. Bir neçə sınağın məlumatlarına görə CDK4/6, PI3K və ya mTOR inhibitorları fonunda irəliləyən hormon reseptoru müsbət, HER2 mənfi xəstəliyi olanların dörddə birindən çoxunda ESR1 mutasiyaları müşahidə olunur.

Birinci xətdə aromataz inhibitoru və palbosikliblə müalicə olunan 1.017 xəstəli faza III PRADA-1 tədqiqatı bu mutasiyaların necə qazanıldığını və təsirli müalicənin onları necə təmizləyə bildiyini göstərdi. Qeydiyyat və müalicə zamanı xəstələrə ESR1 mutasiyaları üçün hüceyrəsiz DNT testi edildi. Başlanğıcda xəstələrin %3-ündə ESR1 mutasiyası var idi, lakin bu proqnoza təsir etdi: mutasiyalılarda median proqressiyasız sağqalım 11.0 ay, mutasiyasızlarda 26.7 ay idi (HR = 2.3; P< .001). Maraqlıdır ki, müalicənin erkən mərhələsində bu mutasiyaları itən xəstələrdə median proqressiyasız sağqalım vəhşi tipli həmkarlarına rəqib olaraq 24,1 aya yüksəldi. PRADA-1 ESR1 mutasiyası yaranan, lakin hələ proqressiya yaşamayan xəstələrdə endokrin agentin fulvestranta dəyişdirilməsinin təsirini qiymətləndirir.

Digər yeni yanaşmalar

Bir çox dərman namizədi oral selektiv estrogen reseptoru basdırıcıları kimi qiymətləndirilir. Həmçinin histon deasetilaz (HDAC) inhibitorları və BCL2 inhibitorları daxil çoxlu diqqətçəkən sınaqlar var.

HDAC inhibitoru entinostat məyusedici olsa da, yaxın vaxtlarda tucidinostat üçün müsbət nəticələr bildirilib. Bəzi qan xərçənglərində təsirli olan BCL2 inhibitoru venetoclax ilə ilkin nəticələr də ümidvericidir. BCL2 birincili estrogen reseptoru müsbət şişlərin %80-dən çoxunda həddindən artıq ifadə olunan anti-apoptotik zülaldır.

Faza Ib tədqiqatında venetoclax və tamoksifen əvvəllər tamoksifen, CDK4/6 inhibitorları və ya everolimus (endokrin müalicə ilə) alan xəstələrdə %62–%100 klinik fayda verdi. Davam edən faza II VERONICA tədqiqatı CDK4/6 inhibitorundan sonra venetoklaks və fulvestrantı qiymətləndirəcək, xəstələri yüksək və aşağı BCL2 ekspressiyasına görə qruplaşdıracaq.

Sacituzumab govitecan-hziy kimi anticisim-dərman konjuqatları və immunoterapiya və fibroblast böyümə amili inhibitorlarını ehtiva edən kombinasiyalar da klinik sınaqlarda qiymətləndirilir.

*

Əlavə məzmun: Süd vəzi xərçənginin müalicələrini daha yaxşı anlamaq üçün hazırladığımız infoqrafik poster