ძუძუს კიბოს მკურნალობის სიახლეები — CDK4/6 ინჰიბიტორების მიღმა
ამ სტატიაში
მათი ეფექტურობა უკვე მკაფიოდ დამტკიცებულია და ჩვენს ქვეყანაშიც აქტიურად გამოიყენება, ამიტომ ციკლინდამოკიდებული კინაზების 4 და 6 (CDK4/6) ინჰიბიტორებიჰორმონული რეცეპტორებით დადებითი, HER2-უარყოფითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მკურნალობის სტანდარტია. ახლა ჩნდება კითხვა: CDK4/6 ინჰიბიტორისა და ენდოკრინული მკურნალობის ფონზე დაავადების პროგრესირების შემდეგ რა უნდა იყოს შემდეგი ნაბიჯი?
CDK4/6-ის შემდეგ
CDK4/6 ინჰიბიტორებმა ჰორმონდადებითი ძუძუს კიბოს პაციენტებში გადარჩენის შედეგები მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა, თუმცა პაციენტებს დაავადების პროგრესირება ყოველთვის უვითარდებათ. შეძენილი რეზისტენტობა მკურნალობის დაბრკოლებაა. CDK4/6 ინჰიბიტორების შემდეგ შემდეგი ვარიანტები განიხილება; სტატიაში მათ თანმიმდევრულად მიმოვიხილავთ:
- PI3K/AKT/mTOR უჯრედული სასიგნალო გზა
- თხევადი ბიოფსია სამიზნე გენეტიკური ცვლილებების გამოსავლენად
- AKT სასიგნალო გზა
- HER2 მუტაცია
- ESR1 მუტაცია
- ჰისტონდეაცეტილაზის (HDAC) და BCL2 ინჰიბიტორები
PIK3CA მუტაციების მიზანში ამოღება
SAFIR02-ის სახელით ცნობილ კლინიკურ კვლევაშიჰორმონული რეცეპტორებით დადებითი, HER2-უარყოფითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტთა 28%-ში PIK3CA გენის 9 ან 20-ე ეგზონში მუტაცია გამოვლინდა. ამ პაციენტებში მკურნალობაზე პასუხი და სტაბილური დაავადება ნაკლებია; შესაბამისად, პროგრესირება უფრო ხშირია და საერთო გადარჩენა — უარესი [PIK3CA ველური ტიპის (მუტაციის გარეშე) დაავადებისას მედიანა 23,5 თვეა, მუტაციის მქონეებში კი — 19,6 თვე; P = 0,04]. მონაცემებმა აჩვენა, რომ PIK3CA მუტაცია პროგნოზულია, ანუ დაავადების მიმდინარეობის წინასწარმეტყველებას ემსახურება.
BOLERO-2 იყო პირველი რანდომიზებული კვლევა, რომელმაც PI3K/AKT/mTOR გზის მიზანში ამოღების სარგებელი დაადასტურა. მან კონკრეტულად mTOR-ზე მიმართული PI3K გზის ინჰიბიტორის, everolimus-ის, დამტკიცებასაც შეუწყო ხელი. სიმსივნის ქსოვილის ან მოცირკულირე სიმსივნური უჯრედის DNA-ს (ctDNA) ანალიზმა აჩვენა, რომ everolimus-სა და exemestane-ს კომბინაცია როგორც PIK3CA მუტაციის მქონე, ისე ველური ტიპის სიმსივნეებში ეფექტურია და პლაცებოსთან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანები დაახლოებით 7 და 3 თვეა. მნიშვნელოვანია, რომ ეს მონაცემები მანამდე CDK4/6 ინჰიბიტორის არმიმღები პაციენტებიდან მოდის.
მანამდე CDK4/6 ინჰიბიტორით მკურნალ პაციენტებში everolimus-ის სარგებლის შეფასება იტალიური რეტროსპექტიული EVERMET კვლევის ერთ-ერთი მიზანი იყო. პაციენტები everolimus-სა და exemestane-ს პირველ ან მეორე ხაზში იღებდნენ (პირველ ხაზში CDK4/6 ინჰიბიტორის ან სხვა ჰორმონული მკურნალობის შემდეგ).
მოულოდნელი არ არის, რომ პირველ ხაზში ამ რეჟიმის მიმღებებს საუკეთესო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა ჰქონდათ (მედიანა დაახლოებით 12 თვე). საინტერესოა, რომ წინა მკურნალობა CDK4/6 ინჰიბიტორზე იყო დაფუძნებული თუ არა, ეს გადარჩენა საკმაოდ მსგავსი იყო (შესაბამისად დაახლოებით 5 და 7 თვე). ეს CDK4/6 ინჰიბიტორზე პროგრესირების შემდეგ everolimus-ის გამოყენებას მხარს უჭერს, თუმცა მონაცემები რეტროსპექტიულია და მხოლოდ ჰიპოთეზას წარმოქმნის.
PI3K გზის მეორე დასამტკიცებელი პრეპარატი ალფა-სელექტიური ინჰიბიტორი alpelisibიყო. მის საკვანძო SOLAR-1 კვლევაში პაციენტებს მუტაციის სტატუსისგან დამოუკიდებლად რთავდნენ. PIK3CA მუტაციის მქონე ქვეჯგუფში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა alpelisib-სა და fulvestrant-ზე 11 თვე იყო, მხოლოდ fulvestrant-ზე კი — 5,7 თვე (რისკების შეფარდება [HR] = 0,56; P = 0,00065); მუტაციის არმქონეებში სარგებელი არ გამოვლენილა. ეს შედეგი PIK3CA მუტაციის სტატუსისგან დამოუკიდებელი everolimus-ის სარგებლის მქონე BOLERO-2-სგან გარკვეულწილად განსხვავდებოდა.
იმედისმომცემი ტენდენციის მიუხედავად, საერთო გადარჩენა არ გაუმჯობესებულა. განსაკუთრებით მეტი სარგებელი alpelisib-ით შინაგან ორგანოებში მეტასტაზების მქონეებმა მიიღეს, რაც მაღალი რისკის ამ ჯგუფში მის გამოყენებას მხარს უჭერს.
PIK3CA ტესტი: დავიწყოთ თხევადი ბიოფსიით?
დაკვირვების ქვეშ მყოფ პაციენტში ქსოვილის ბიოფსიის ჩატარება პრაქტიკული არ არის, ამიტომ ჯერ თხევადი ბიოფსიის და უარყოფითი შედეგისას ქსოვილის ბიოფსიის ჩატარება სასურველი მიდგომაა. რეკომენდაცია ctDNA-ში (სისხლში მოცირკულირე სიმსივნური DNA) PIK3CA-ის აღმოჩენასა და სიმსივნის ქსოვილს შორის შეუსაბამობის აღმომჩენი SOLAR-1-ის ბიომარკერის ანალიზს ეფუძნება. თხევად ctDNA-ში ველური ტიპის სიმსივნის მქონე 188 პაციენტიდან 38%-ს შემდგომ ქსოვილის ტესტით მუტაცია აღმოაჩნდა და მათ alpelisib-ით სარგებელი მიიღეს. ეს ნიშნავს, რომ მხოლოდ ctDNA-ზე დაყრდნობით პაციენტთა 40%-მდე შეიძლება alpelisib-ის მკურნალობის გარეშე დაგვრჩეს.
CDK4/6 ინჰიბიტორის შემდეგ პროგრესირებულ პაციენტებში alpelisib-ის ეფექტურობის შეფასება მნიშვნელოვანი იყო. SOLAR-1-ის მხოლოდ 6% იყო ასეთი, თუმცა შემდგომ BYLieve კვლევაში CDK4/6 ინჰიბიტორის შემდეგ პროგრესირებულთა დიდი წილი ჩაერთო. თუ თანმხლები ენდოკრინული მკურნალობა არომატაზის ინჰიბიტორი იყო, მათ alpelisib და fulvestrant მიეცათ (A კოჰორტა), ხოლო fulvestrant-ის შემთხვევაში — alpelisib და letrozole (B კოჰორტა).
ორივე ჯგუფში პირველადი საბოლოო წერტილი, 6-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, მიღწეულ იქნა. 6 თვეზე პროგრესირების გარეშე მცხოვრებთა წილი A კოჰორტაში 50,4%, B-ში კი 46,1% იყო; მედიანები შესაბამისად 7,3 და 5,7 თვე იყო. A კოჰორტამ მიაღწია პირველად წერტილს, რომ 6 თვეზე პაციენტთა 50%-ზე მეტი პროგრესირების გარეშე ცოცხალი ყოფილიყო.
შედეგები CDK4/6 ინჰიბიტორის შემდეგ alpelisib-ის გამოყენებას მხარს უჭერს. დამაიმედებელია მათი კარგი შედარებადობა SOLAR-1-თან, რომლის უმეტესობას მანამდე CDK ინჰიბიტორი არ მიუღია (6 თვეზე პროგრესირების გარეშე გადარჩენილთა წილი — 44%).
უფრო ახალმა კვლევებმა PI3K ინჰიბიტორის, CDK4/6 ინჰიბიტორისა და ენდოკრინული მკურნალობის 3-კომპონენტიანი კომბინაცია სცადა, თუმცა ტოქსიკურობამ ეს მცდელობები გაართულა.
სხვა სამიზნეები
სხვა კვლევები AKT სასიგნალო გზის მიზანში ამოღებას აფასებს. რანდომიზებულ II ფაზის FAKTION კვლევაში არომატაზის ინჰიბიტორებზე რეზისტენტულ პაციენტებში capivasertib და fulvestrant მხოლოდ fulvestrant-ს შეადარეს. პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 10,3 და 4,8 თვე იყო (HR = 0,58; P = 0,0044), საერთო გადარჩენის მედიანა კი შესაბამისად 26,0 და 20,0 თვე (HR = 0,59; P = 0,071). ამ იმედისმომცემი კომბინაციის III ფაზის CAPItello-291 კვლევა ამჟამად მიმდინარეობს.
სხვა კვლევებმა, მათ შორის capivasertib-ისა და paclitaxel-ის I/II ფაზის BEECH-მა და ipatasertib-ისა და paclitaxel-ის III ფაზის IPATunity130-მა, აჩვენა, რომ AKT ინჰიბიტორის ენდოკრინული აგენტის ნაცვლად paclitaxel-თან კომბინაციის შედეგები ნაკლებად კარგია. ორივე კომბინაციამ მხოლოდ paclitaxel-თან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენა ვერ გააუმჯობესა. ჰორმონული რეცეპტორებით დადებით ძუძუს კიბოში AKT-ის მიზანში ამოღებისას, სავარაუდოდ, ენდოკრინული პარტნიორი უნდა გამოვიყენოთ და არა ქიმიოთერაპია.
HER2 მუტაციები
ძუძუს კიბოს ხსენებაზე გვახსენდება HER2 რეცეპტორის ჭარბი ექსპრესია და მისთვის ეფექტური წამლები არსებობს, პირველ რიგში trastuzumab, pertuzumab და TDM-1. თუმცა HER2-ს ჭარბი ექსპრესიის გარდა სხვა ცვლილებებიც აქვს, მაგალითად ამპლიფიკაცია და HER2 გენის მუტაციები.
ქვემოთ სხვადასხვა კიბოში არსებული HER2 ცვლილებებია ნაჩვენები:
HER2 მუტაციებიც შესაძლოა ესტროგენის რეცეპტორებით დადებით ძუძუს კიბოში კარგ სამიზნედ გამოდგეს. SUMMIT-ის კალათისებრი კვლევის ერთმა ჯგუფმა, უმეტესად ადრე fulvestrant-ისა და CDK4/6 ინჰიბიტორის მიმღებ პაციენტებში, neratinib და trastuzumab-სა და fulvestrant-ის კომბინაცია შეაფასა. პასუხის მაჩვენებელი 46%, პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 8,3 თვე იყო; ზოგიერთში რემისია 144 კვირაზე მეტხანს გაგრძელდა. კვლევა HER2 მუტაციის მქონე პაციენტებში ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორის გამოყენებას მხარს უჭერს.
მიმდინარე II ფაზის კვლევა HER2-მუტირებულ სიმსივნეებში tucatinib და trastuzumab-ს (ჰორმონული რეცეპტორების დადებითობისას fulvestrant-საც) მეორე ან შემდგომ ხაზში აფასებს. თუ კომბინაცია ეფექტური იქნება და neratinib-ზე ნაკლებ დიარეას გამოიწვევს, კვლევა HER2 მუტაციების უკეთ ასატანი წამლით მიზანში ამოღების სტრატეგიას დაადასტურებს.
ქვემოთ HER2-დადებით კიბოში გამოყენებული და შესწავლილი წამლებია ჩამოთვლილი:
ESR1 მუტაციები
ESR1 მუტაციებიც კიბოს მკურნალობისას უჯრედების მიერ ნაპოვნი გაქცევის ერთ-ერთი გზაა. მკურნალობით შეძენილად არმიჩნეული PIK3CA მუტაციებისგან განსხვავებით, CDK ინჰიბიტორებით მკურნალობის შემდეგ ESR1 მუტაციების შეძენას ვხედავთ. რამდენიმე კვლევით, CDK4/6, PI3K ან mTOR ინჰიბიტორებზე პროგრესირებული, ჰორმონული რეცეპტორებით დადებითი და HER2-უარყოფითი დაავადების მქონე პაციენტების მეოთხედზე მეტში ESR1 მუტაციებია.
პირველ ხაზში არომატაზის ინჰიბიტორითა და palbociclib-ით მკურნალ 1017 პაციენტში ჩატარებულმა III ფაზის PRADA-1 კვლევამ აჩვენა, როგორ შეიძლება ეს მუტაციები წარმოიქმნას და ეფექტურმა მკურნალობამ ისინი გააქროს. ჩართვისას და მკურნალობის დროს პაციენტებს ESR1 მუტაციებისთვის უჯრედგარეშე DNA-ს ტესტი უტარდებოდათ. დასაწყისში 3%-ს ESR1 მუტაცია ჰქონდა და ეს პროგნოზზე მოქმედებდა: მუტირებულებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 11,0 თვე იყო, არმუტირებულებში — 26,7 თვე (HR = 2,3; P< 0,001). საინტერესოა, რომ მკურნალობისას მუტაციის ადრეულად გამქრალ პაციენტებში მედიანა 24,1 თვემდე გაიზარდა და ველური ტიპის პაციენტებს გაუტოლდა. PRADA-1 კვლევაში იმ პაციენტებისთვის, ვისაც ESR1 მუტაცია განუვითარდა, მაგრამ დაავადების პროგრესირება ჯერ არ ჰქონიათ, ენდოკრინული აგენტის fulvestrant-ზე შეცვლის გავლენას აფასებენ.
სხვა ახალი მიდგომები
მრავალი წამლის კანდიდატი პერორალურ სელექტიურ ესტროგენის რეცეპტორის დამთრგუნველად ფასდება. ასევე საინტერესო კვლევებია ჰისტონდეაცეტილაზის (HDAC) და BCL2 ინჰიბიტორებზე.
HDAC ინჰიბიტორმა entinostat-მა იმედები გააცრუა, თუმცა tucidinostat-ზე ახლახან დადებითი შედეგები აღწერეს. იმედისმომცემია ზოგიერთი სისხლის კიბოში ეფექტური BCL2 ინჰიბიტორის venetoclax-ის ადრეული შედეგებიც. BCL2 პირველადი ესტროგენრეცეპტორდადებითი სიმსივნეების 80%-ზე მეტში ჭარბად ექსპრესირებული ანტიაპოპტოზური ცილაა.
Ib ფაზის კვლევაში venetoclax-სა და tamoxifen-ის კომბინაციამ მანამდე tamoxifen-ით, CDK4/6 ინჰიბიტორებით ან everolimus-ით (პლუს ენდოკრინული მკურნალობით) მკურნალ პაციენტებში 62%-დან 100%-მდე კლინიკური სარგებელი გამოიწვია. მიმდინარე II ფაზის VERONICA კვლევა CDK4/6 ინჰიბიტორის შემდეგ venetoclax-სა და fulvestrant-ს შეაფასებს და პაციენტებს მაღალი და დაბალი BCL2 ექსპრესიით დაყოფს.
Sacituzumab govitecan-hziy -ის მსგავსი ანტისხეულ-წამლის კონიუგატები და იმუნოთერაპიისა და ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორის ინჰიბიტორების შემცველი კომბინაციებიც კლინიკურ კვლევებში ფასდება.
*
დამატებითი მასალა: ძუძუს კიბოს მკურნალობის უკეთ გასაგებად მომზადებული ინფოგრაფიკული პოსტერი
წყაროები
2. Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al: Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol 31:377-386, 2020.
3. Hortobagyi GN, Chen D, Piccart M, et al:Correlative analysis of genetic alterations and everolimus benefit in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: Results from BOLERO-2. J Clin Oncol 34:419-426, 2016.
4. Moynahan ME, Chen D, He W, et al: Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR+, HER2- advanced breast cancer: Results from BOLERO-2. Br J Cancer 116:726-730, 2017.
5. Nichetti F, Marra A, Giorgi CA, et al: Efficacy of everolimus plus exemestane in CDK 4/6 inhibitors-pretreated or naive HR-positive/HER2-negative breast cancer patients: A secondary analysis of the EVERMET study. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract 337P. Presented September 17, 2020.
6. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al: Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: Final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol 32:208-217, 2021.
7. Andre F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al: Overall survival results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib plus fulvestrant for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract LBA18. Presented September 19, 2020.
8. Ciruelos EM, Loibl S, Mayer IA, et al: Clinical outcomes of alpelisib plus fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with PIK3CA alterations detected in plasma ctDNA by next-generation sequencing: Biomarker analysis from the SOLAR-1 study. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract PD2-06. Presented December 9, 2020.
9. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al: Alpelisib + fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor + aromatase inhibitor: BYLieve study results. ASCO20 Virtual Scientific Program. Abstract 1006. Presented May 29, 2020.
10. Rugo HS, Lerebours F, Juric D, et al: Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor + fulvestrant: BYLieve study results. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract PD2-07. Presented December 9, 2020.
11. Jones RH, Casbard A, Carucci M, et al: Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): A multicentre, randomized, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 21:345-357, 2020.
12. Turner NC, Alarcón E, Armstrong AC, et al: BEECH: A dose-finding run-in followed by a randomised phase II study assessing the efficacy of AKT inhibitor capivasertib (AZD5363) combined with paclitaxel in patients with estrogen receptor-positive advanced or metastatic breast cancer, and in a PIK3CA mutant sub-population. Ann Oncol 30:774-780, 2019.
13. Turner N, Dent R, O’Shaughnessy J, et al: Ipatasertib + paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: Primary results from Cohort B of the IPATunity130 randomised phase III trial. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract 283MO. Presented September 18, 2020.
14. Jhaveri K, Saura C, Guerrero-Zotano A, et al: Latest findings from the breast cancer cohort in SUMMIT: A phase 2 ‘basket’ trial of neratinib + trastuzumab + fulvestrant for HER2-mutant, hormone receptor-positive, metastatic breast cancer. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract PD1-05. Presented December 9, 2020.
15. Bidard FC, Callens C, Dalenc F, et al: Prognostic impact of ESR1 mutations in ER+ HER2- MBC patients with prior treatment with first-line AI and palbociclib: An exploratory analysis of the PRADA-1 trial. ASCO20 Virtual Scientific Program. Abstract 1010. Presented May 30, 2020.
16. Jiang Z, Li W, Hu X, et al: Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 20:806-815, 2019.
17. Lok SW, Whittle JR, Vaillant F, et al: A phase Ib dose-escalation and expansion study of the BCL2 inhibitor venetoclax combined with tamoxifen in ER and BCL2-positive metastatic breast cancer. Cancer Discov 9:354-369, 2019.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.