Neue Entwicklungen bei Brustkrebs – über CDK4/6-Inhibitoren hinaus

Da ihre Wirksamkeit inzwischen klar belegt ist und sie auch in der Türkei aktiv eingesetzt werden, gehören Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) zur Standardbehandlung bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs. Die Frage lautet nun: Was folgt, wenn die Erkrankung unter CDK4/6-Inhibitor und endokriner Therapie fortschreitet?

Nach CDK4/6

CDK4/6-Inhibitoren haben das Überleben bei hormonpositivem Brustkrebs deutlich verbessert. Dennoch erleben die Patienten stets eine Krankheitsprogression. Erworbene Resistenz steht der Behandlung im Weg. Nach CDK4/6-Inhibitoren kommen folgende Möglichkeiten in Betracht, die hier nacheinander erläutert werden:

• Zellulärer PI3K/AKT/mTOR-Signalweg
• Flüssigbiopsie zum Nachweis behandelbarer genetischer Veränderungen
• AKT-Signalweg
• HER2-Mutation
• ESR1-Mutation
• Histondeacetylase-Inhibitoren (HDAC) und BCL2-Inhibitoren

PIK3CA-Mutationen gezielt behandeln

In der SAFIR02 genannten klinischen Studie wurden bei 28% der Patienten mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs im PIK3CA-Gen in Exon 9 oder 20 Mutationen festgestellt. Bei diesen Patienten sind Therapieansprechen und stabile Erkrankung seltener. Entsprechend sind Progressionsraten höher und das Gesamtüberleben schlechter [bei PIK3CA im wilt-Typ, also ohne Mutation, median 23,5 Monate gegenüber 19,6 Monaten mit Mutation; P = 0,04]. Die Daten zeigten, dass die PIK3CA-Mutation prognostisch ist, also den Krankheitsverlauf vorhersagt.

BOLERO-2 war die erste randomisierte Studie, die den Nutzen einer Behandlung des PI3K/AKT/mTOR-Wegs bestätigte. Sie führte auch zur Zulassung eines PI3K-Signalweg-Inhibitors, der gezielt mTOR angreift: everolimus. Die Analyse von Tumorgewebe oder zirkulierender Tumorzell-DNA (ctDNA) zeigte, dass everolimus plus eksemestan sowohl bei PIK3CA-mutierten als auch bei Wildtyp-Tumoren wirksam war. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug etwa 7 Monate gegenüber rund 3 Monaten unter Placebo. Wichtig ist jedoch, dass diese Daten von Patienten stammen, die zuvor keinen CDK4/6-Inhibitor erhalten hatten.

Ein Ziel der retrospektiven italienischen EVERMET-Studie war, everolimus nach vorheriger Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor zu beurteilen. Die Patienten erhielten everolimus plus eksemestan als Erst- oder Zweitlinientherapie; in der Erstlinie hatten sie einen CDK4/6-Inhibitor oder eine andere Hormontherapie erhalten.

Dass Patienten mit diesem Regime in der Erstlinie das beste progressionsfreie Überleben mit median etwa 12 Monaten hatten, war nicht überraschend. Interessant war jedoch, dass das progressionsfreie Überleben unabhängig davon, ob zuvor CDK4/6-inhibitorbasiert behandelt worden war, ähnlich ausfiel: median etwa 5 beziehungsweise 7 Monate. Dies unterstützte everolimus nach Progression unter einem CDK4/6-Inhibitor. Die Daten sind jedoch retrospektiv und lediglich hypothesengenerierend.

Der zweite zugelassene PI3K-Signalweg-Inhibitor war der alphaselektive Wirkstoff alpelisib. Die grundlegende SOLAR-1-Studie zu Alpelisib schloss Patienten unabhängig vom Mutationsstatus ein. In der Untergruppe mit PIK3CA-Mutation betrug das mediane progressionsfreie Überleben 11 Monate mit alpelisib plus fulvestrant gegenüber 5,7 Monaten mit fulvestrant allein (Hazard Ratio [HR] = 0,56; P = 0,00065); ohne Mutation zeigte sich kein Nutzen. Dieser Befund unterschied sich etwas hinsichtlich des PIK3CA-Mutationsstatus von BOLERO-2, wo everolimus unabhängig davon einen Nutzen zeigte.

Trotz eines ermutigenden Trends verbesserte sich das Gesamtüberleben nicht. Besonders Patienten mit Metastasen in inneren Organen profitierten stärker von alpelisib; dies unterstützte seinen Einsatz in dieser Hochrisikogruppe.

PIK3CA-Testung: Zunächst eine Flüssigbiopsie?

Da bei einem Patienten in der Nachbeobachtung eine Gewebebiopsie unpraktisch ist, wird bevorzugt zunächst eine Flüssigbiopsie durchgeführt. Ist sie negativ, folgt eine Gewebebiopsie. Diese Empfehlung beruht auf einer Analyse des Nachweises von PIK3CA in ctDNA, also zirkulierender Tumor-DNA, die in SOLAR-1 einen Unterschied zum Tumorgewebe fand, einer Biomarker-Analyse. Von 188 Patienten mit wilt-Typ-Tumoren laut flüssiger ctDNA-Testung hatten 38% später im Tumorgewebetest eine Mutation und profitierten von alpelisib. Wenn wir uns nur auf ctDNA verlassen, könnten daher bis zu 40% der Patienten die Behandlung mit alpelisib verpassen.

Die Wirksamkeit von alpelisib nach Progression unter einem CDK4/6-Inhibitor musste beurteilt werden. Während solche Patienten nur 6% von SOLAR-1 ausmachten, schloss BYLieve viele Patienten mit Progression nach einem CDK4/6-Inhibitor ein. Bei gleichzeitigem Aromatasehemmer erhielten sie alpelisib plus fulvestrant (Kohorte A), bei fulvestrant dagegen alpelisib plus letrozol (Kohorte B).

In beiden Gruppen wurde der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten, erreicht. Nach 6 Monaten lebten in Kohorte A 50,4% und in Kohorte B 46,1% ohne Progression; das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 7,3 beziehungsweise 5,7 Monaten. Kohorte A erreichte den primären Endpunkt von mehr als 50% ohne Progression nach 6 Monaten.

Die Ergebnisse unterstützen alpelisib nach Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor. Beruhigend ist der gute Vergleich mit SOLAR-1, wo die meisten zuvor keinen CDK-Inhibitor erhalten hatten: Nach 6 Monaten lebten 44% ohne Progression.

Neuere Studien erprobten 3-fache Kombinationen aus PI3K-Inhibitoren, CDK4/6-Inhibitoren und endokriner Therapie. Toxizität erschwerte diese Bemühungen jedoch.

Weitere Ziele

Andere Studien untersuchen die gezielte Behandlung des AKT-Signalwegs. Die randomisierte Phase-II-Studie FAKTION verglich bei Aromatasehemmer-resistenten Patienten capivasertib plus fulvestrant mit fulvestrant allein. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 10,3 gegenüber 4,8 Monaten (HR = 0,58; P = 0,0044), das mediane Gesamtüberleben 26,0 gegenüber 20,0 Monaten (HR = 0,59; P = 0,071). Die Phase-III-Studie CAPItello-291 zu dieser vielversprechenden Kombination läuft derzeit.

Andere Studien, darunter die Phase-I/II-Studie BEECH mit Capivasertib plus paklitaksel und die Phase-III-Studie IPATunity130 mit ipatasertib plus paklitaksel, zeigten weniger gute Ergebnisse bei Kombination eines AKT-Inhibitors mit paklitaksel statt eines endokrinen Wirkstoffs. Beide Kombinationen verbesserten das progressionsfreie Überleben gegenüber paklitaksel allein nicht. Wenn wir AKT bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs angreifen, sollten wir wahrscheinlich einen endokrinen Partner statt Chemotherapie verwenden.

HER2-Mutationen

Bei Brustkrebs denken wir an Überexpression des HER2-Rezeptors. Dafür gibt es sehr wirksame Medikamente, insbesondere trastuzumab, pertuzumab und TDM-1. HER2 kann jedoch neben Überexpression auch andere Veränderungen aufweisen, etwa Amplifikation und HER2-Genmutationen.

Unten sind HER2-Veränderungen bei verschiedenen Krebsarten zu sehen:

HER2-Mutationen könnten sich auch bei östrogenrezeptorpositivem Brustkrebs als gutes Ziel erweisen. Ein Arm der Basket-Studie SUMMIT untersuchte bei meist zuvor mit fulvestrant und einem CDK4/6-Inhibitor behandelten Patienten neratinib plus trastuzumab und fulvestrant. Die Ansprechrate lag bei 46%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 8,3 Monaten; manche Patienten zeigten Remissionen über mehr als 144 Wochen. Dies unterstützt den Einsatz eines Tyrosinkinase-Inhibitors bei Patienten mit HER2-Mutation.

Eine laufende Phase-II-Studie bewertet bei Tumoren mit HER2-Mutation tucatinib plus trastuzumab, bei Hormonrezeptorpositivität auch fulvestrant, als Zweitlinien- oder spätere Therapie. Ist die Kombination wirksam und verursacht weniger Durchfall als neratinib, würde die Studie bestätigen, dass HER2-Mutationen mit einem besser verträglichen Medikament angegriffen werden können.

Unten sind bei HER2-positiven Krebserkrankungen eingesetzte und untersuchte Medikamente aufgeführt:

ESR1-Mutationen

ESR1-Mutationen sind ein weiterer Ausweg, den Krebszellen während der Behandlung finden. Anders als PIK3CA-Mutationen, die offenbar nicht durch die Therapie erworben werden, beobachten wir nach CDK-Inhibitor-Behandlung den Erwerb von ESR1-Mutationen. Daten mehrerer Studien zufolge finden sich bei hormonrezeptorpositiver, HER2-negativer Erkrankung nach Progression unter CDK4/6-, PI3K- oder mTOR-Inhibitoren bei mehr als einem Viertel ESR1-Mutationen.

Die Phase-III-Studie PRADA-1 mit 1.017 Patienten unter Aromatasehemmer plus palbosiklib in der Erstlinie zeigte, wie solche Mutationen entstehen und bei wirksamer Behandlung verschwinden können. Bei Aufnahme und während der Therapie wurde zellfreie DNA auf ESR1-Mutationen getestet. Zu Beginn hatten 3% eine ESR1-Mutation, was jedoch die Prognose beeinflusste: Das mediane progressionsfreie Überleben lag mit Mutation bei 11,0, ohne Mutation bei 26,7 Monaten (HR = 2,3; P< 0,001). Verschwanden die Mutationen früh im Verlauf, stieg das mediane progressionsfreie Überleben auf 24,1 Monate und erreichte damit etwa die wilt-Typ-Vergleichsgruppe. PRADA-1 untersucht bei Patienten, die eine ESR1-Mutation entwickeln, aber noch keine Progression aufweisen, die Wirkung eines Wechsels des endokrinen Wirkstoffs zu fulvestrant.

Weitere neue Ansätze

Viele Wirkstoffkandidaten werden als orale selektive Östrogenrezeptor-Unterdrücker untersucht. Außerdem gibt es zahlreiche bemerkenswerte Studien, unter anderem zu Histondeacetylase-Inhibitoren (HDAC) und BCL2-Inhibitoren.

Obwohl der HDAC-Inhibitor entinostat enttäuschte, wurden kürzlich positive Ergebnisse für tucidinostat berichtet. Frühe Ergebnisse mit dem bei manchen Blutkrebsarten wirksamen BCL2-Inhibitor venetoclax sind ebenfalls ermutigend. BCL2 ist ein in mehr als 80% primärer östrogenrezeptorpositiver Tumoren überexprimiertes antiapoptotisches Protein.

In einer Phase-Ib-Studie erzielte venetoclax plus tamoksifen nach vorherigem tamoksifen, CDK4/6-Inhibitoren oder everolimus plus endokriner Therapie klinische Nutzenraten von 62% bis 100%. Die laufende Phase-II-Studie VERONICA soll venetoklaks plus fulvestrant nach CDK4/6-Inhibitor-Behandlung untersuchen und nach hoher oder niedriger BCL2-Expression stratifizieren.

Sacituzumab govitecan-hziy und andere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sowie Kombinationen mit Immuntherapie und Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Inhibitoren werden ebenfalls in klinischen Studien untersucht.

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Bonusinhalt: Unser Infografikposter zum besseren Verständnis der Brustkrebsbehandlungen