Новые достижения в лечении рака молочной железы — за пределами ингибиторов CDK4/6

Благодаря уже убедительно доказанной эффективности и активному применению в нашей стране ингибиторы циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) стали стандартом лечения гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы. Теперь возникает вопрос: каким должен быть следующий шаг после прогрессирования болезни на ингибиторе CDK4/6 и эндокринной терапии?

После CDK4/6

Хотя ингибиторы CDK4/6 значительно улучшили выживаемость пациентов с гормон-положительным раком молочной железы, у пациентов всегда возникает прогрессирование болезни. Приобретённая резистентность препятствует лечению. После ингибиторов CDK4/6 рассматривают следующие возможности; в статье мы последовательно разберём их:

• Клеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
• Жидкостная биопсия для выявления генетических изменений, на которые можно воздействовать
• Сигнальный путь AKT
• Мутация HER2
• Мутация ESR1
• Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) и BCL2

Воздействие на мутации PIK3CA

В SAFIR02 — клиническом исследовании — у 28% пациентов с гормон-рецептор-положительным HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы в гене PIK3CA в 9-м или 20-м экзонах была выявлена мутация. У этих пациентов ответ на лечение и стабилизация болезни встречаются реже; поэтому наблюдаются более высокая частота прогрессирования и худшая общая выживаемость [для PIK3CA wilt-типа (без мутации) медиана составляла 23,5 месяца против 19,6 месяца при мутации; P = .04]. Данные показали, что мутация PIK3CA имеет прогностическое значение, то есть позволяет судить о течении болезни.

BOLERO-2 стало первым рандомизированным исследованием, подтвердившим пользу воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR. Оно также привело к разрешению ингибитора пути PI3K, направленного непосредственно на mTOR, — everolimus. Анализ опухолевой ткани или DNA циркулирующих опухолевых клеток (ctDNA) показал эффективность everolimus с exemestane как при мутации PIK3CA, так и при опухолях дикого типа: по сравнению с плацебо медиана выживаемости без прогрессирования составляла около 7 и примерно 3 месяцев. Однако важно отметить, что эти данные получены у пациентов, ранее не принимавших ингибитор CDK4/6.

Оценка пользы everolimus у ранее получавших ингибитор CDK4/6 пациентов была одной из целей ретроспективного итальянского исследования EVERMET. Пациентам назначали everolimus с exemestane в первой или второй линии лечения (в первой линии — ингибитор CDK4/6 или другая гормональная терапия).

Неудивительно, что у получавших эту схему в первой линии была наилучшая выживаемость без прогрессирования — медиана около 12 месяцев. Но интересно, что этот показатель был достаточно похожим независимо от того, включала ли предыдущая терапия ингибитор CDK4/6: медианы около 5 и 7 месяцев соответственно. Эти результаты поддерживают применение everolimus после прогрессирования на ингибиторе CDK4/6, однако данные ретроспективны и служат лишь основой для гипотез.

Вторым ингибитором пути PI3K, получившим разрешение, стал альфа-селективный ингибитор alpelisib. В ключевое исследование alpelisib SOLAR-1 включали пациентов независимо от мутационного статуса. PIK3CA: в подгруппе пациентов с этой мутацией медиана выживаемости без прогрессирования составляла 11 месяцев на alpelisib с fulvestrant против 5,7 месяца на одном fulvestrant (отношение рисков [HR] = 0,56; P = .00065); у пациентов без мутации пользы не показано. Этот результат, связанный с PIK3CA, несколько отличался от BOLERO-2, где польза everolimus наблюдалась независимо от мутационного статуса.

Несмотря на обнадёживающую тенденцию, общая выживаемость не улучшилась. Особенно важно, что пациенты с метастазами во внутренних органах получили от alpelisib больше пользы; это поддержало его применение у таких пациентов высокого риска.

Тест PIK3CA: начинать ли с жидкостной биопсии?

Поскольку у наблюдаемого пациента проводить биопсию ткани непрактично, предпочтителен подход сначала выполнить жидкостную биопсию, а при отрицательном результате — биопсию ткани. Эта рекомендация основана на анализе PIK3CA в ctDNA (циркулирующей опухолевой DNA) и опухолевой ткани, выявившем несоответствие в исследовании SOLAR-1. Анализ биомаркера показал: среди 188 пациентов с wilt-типом опухоли по жидкостному ctDNA-тесту у 38% затем обнаружили мутацию в ткани опухоли, и они получили пользу от alpelisib. Следовательно, если полагаться только на ctDNA, можно лишить лечения alpelisib до 40% пациентов.

Важно было оценить эффективность alpelisib после прогрессирования на ингибиторе CDK4/6. Хотя в SOLAR-1 такие пациенты составляли лишь 6%, последующее исследование BYLieve включило большую долю пациентов с прогрессированием после ингибитора CDK4/6. Если одновременно применявшаяся эндокринная терапия была ингибитором ароматазы, назначали alpelisib с fulvestrant (когорта A); если fulvestrant — alpelisib с letrozole (когорта B).

В обеих группах достигли первичной конечной точки — выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев. Доля живых пациентов без прогрессирования через 6 месяцев составляла 50,4% в когорте A и 46,1% в когорте B; медиана выживаемости без прогрессирования — 7,3 и 5,7 месяца соответственно. В когорте A достигли первичной конечной точки: более 50% пациентов были живы без прогрессирования через 6 месяцев.

Результаты поддерживают применение alpelisib после ингибитора CDK4/6. Обнадёживает их сопоставимость с SOLAR-1, где большинство пациентов ранее не получали ингибитор CDK: через 6 месяцев доля живых без прогрессирования составляла 44%.

Более новые исследования проверяли 3-компонентное сочетание: ингибиторы PI3K плюс ингибиторы CDK4/6 плюс эндокринная терапия, однако токсичность затруднила эти попытки.

Другие мишени

Другие исследования оценивают воздействие на сигнальный путь AKT. В рандомизированном исследовании II фазы FAKTION у пациентов с резистентностью к ингибиторам ароматазы capivasertib с fulvestrant сравнивали с одним fulvestrant. Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 10,3 против 4,8 месяца (HR = 0,58; P = .0044), а медиана общей выживаемости — 26,0 против 20,0 месяца соответственно (HR = 0,59; P = .071). Исследование III фазы CAPItello-291 этой обнадёживающей комбинации продолжается.

Другие работы, включая исследование I/II фазы BEECH с capivasertib и paclitaxel и исследование III фазы IPATunity130 с ipatasertib и paclitaxel, показывают менее хорошие результаты при сочетании ингибитора AKT с paclitaxel вместо эндокринного препарата. В обеих работах комбинации не смогли улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с одним paclitaxel. Если воздействовать на AKT при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы, вероятно, следует использовать эндокринный препарат-партнёр, а не химиотерапию.

Мутации HER2

При раке молочной железы мы вспоминаем о гиперэкспрессии рецептора HER2. Для этого состояния существуют высокоэффективные препараты, прежде всего trastuzumab, pertuzumab и TDM-1. Но у HER2 бывают и изменения помимо гиперэкспрессии, например амплификация и мутации гена HER2.

Ниже представлены изменения HER2 при разных видах рака:

Мутации HER2 могут оказаться хорошей мишенью и при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы. В одной из групп корзинного исследования SUMMIT у пациентов, большинство которых ранее получало fulvestrant и ингибитор CDK4/6, изучали neratinib с trastuzumab и fulvestrant. Частота ответа составляла 46%, медиана выживаемости без прогрессирования — 8,3 месяца; у некоторых пациентов ремиссия длилась более 144 недель. Исследование поддерживает применение ингибитора тирозинкиназы у пациентов с мутацией HER2.

Продолжающееся исследование II фазы при опухолях с мутацией HER2 оценивает tucatinib с trastuzumab (и fulvestrant при положительных гормональных рецепторах) во второй или более поздней линии. Если комбинация эффективна и вызывает меньше диареи, чем neratinib, исследование подтвердит стратегию воздействия на мутации HER2 лучше переносимым препаратом.

Ниже перечислены применяемые и изучаемые препараты для HER2-положительных опухолей:

Мутации ESR1

ESR1: эти мутации также служат одним из путей ускользания раковых клеток во время лечения. В отличие от мутаций PIK3CA, которые, по-видимому, не приобретаются при лечении, после терапии ингибиторами CDK появляются мутации ESR1 . По данным нескольких исследований, при гормон-рецептор-положительной HER2-отрицательной болезни, прогрессирующей на ингибиторах CDK4/6, PI3K или mTOR, более чем у четверти пациентов ESR1 оказывается мутированным.

Исследование III фазы PRADA-1 с участием 1017 пациентов, получавших в первой линии ингибитор ароматазы с palbociclib, показало, как возникают эти мутации и как эффективное лечение может их устранить. При включении и во время лечения пациентам выполняли анализ бесклеточной DNA на мутации ESR1 . Исходно у 3% пациентов имелась мутация ESR1 , но она влияла на прогноз: медиана выживаемости без прогрессирования составляла 11,0 месяца при мутации и 26,7 месяца без неё (HR = 2,3; P< .001). Интересно, что при раннем исчезновении этих мутаций во время лечения медиана выживаемости без прогрессирования повышалась до 24,1 месяца, сопоставимо с wilt-типом. PRADA-1 у людей с мутацией ESR1 оценивает эффект перехода с прежнего эндокринного препарата на fulvestrant, если эта мутация развилась, но прогрессирования болезни ещё не произошло.

Другие новые подходы

Много разных препаратов-кандидатов оценивают как пероральные селективные подавители эстрогеновых рецепторов. Кроме того, проводятся многочисленные интересные исследования, включая ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) и BCL2.

Хотя ингибитор HDAC entinostat разочаровал, недавно для tucidinostat сообщили положительные результаты. Также обнадёживают ранние данные по ингибитору BCL2 venetoclax, эффективному при некоторых видах рака крови. BCL2 — это белок, гиперэкспрессированный более чем в 80% первичных эстроген-рецептор-положительных опухолей и обладающий антиапоптотическим действием.

В исследовании Ib фазы venetoclax с tamoxifen обеспечивал клиническую пользу от 62% до 100% у ранее получавших tamoxifen, ингибиторы CDK4/6 или everolimus (с эндокринной терапией) пациентов. Продолжающееся исследование II фазы VERONICA оценит venetoclax с fulvestrant после ингибитора CDK4/6 и разделит пациентов по высокой и низкой экспрессии BCL2.

Sacituzumab govitecan-hziy и другие конъюгаты антитело–препарат, а также сочетания, включающие иммунотерапию и ингибиторы фактора роста фибробластов, тоже оцениваются в клинических исследованиях.

*

Дополнительный материал: инфографический плакат, подготовленный для лучшего понимания лечения рака молочной железы