Ultimele evoluții în tratamentul cancerului de sân – Dincolo de inhibitorii CDK4/6

Deoarece eficacitatea lor este acum demonstrată clar și sunt utilizate activ și în țara noastră, inhibitorii kinazelor dependente de ciclină 4 și 6 (CDK4/6) sunt standardul de îngrijire în tratamentul cancerului cu receptori hormonali pozitivi, HER2 negativ, metastatic de sân. Acum întrebarea este: După progresia bolii sub un inhibitor CDK4/6 și tratament endocrin, care ar trebui să fie pasul următor?

După CDK4/6

Deși inhibitorii CDK4/6 au îmbunătățit semnificativ rezultatele supraviețuirii la pacienții cu cancer de sân hormon-pozitiv, pacienții prezintă întotdeauna progresia bolii. Rezistența dobândită reprezintă un obstacol pentru tratament. După inhibitorii CDK4/6 sunt luate în considerare opțiunile de mai jos; le examinăm pe rând în articol:

• Calea de semnalizare celulară PI3K/AKT/mTOR
• Biopsia lichidă pentru identificarea modificărilor genetice ce pot fi țintite
• Calea de semnalizare AKT
• Mutația HER2
• Mutația ESR1
• Inhibitori ai histon-deacetilazei (HDAC) și inhibitori BCL2

Țintirea mutațiilor PIK3CA

În studiul SAFIR02, un studiu clinic, la 28% dintre pacienții cu cancer de sân metastatic cu receptori hormonali pozitivi, HER2 negativ, au fost detectate în gena PIK3CA în exonii 9 sau 20 mutații. La acești pacienți, răspunsul la tratament și boala stabilă sunt reduse; prin urmare, se observă rate mai mari de progresie a bolii și o supraviețuire globală mai slabă [PIK3CA de tip wilt (fără mutații): mediană de 23,5 luni, față de 19,6 luni la cei cu mutații; P = 0,04]. Datele au arătat că PIK3CA are o mutație cu valoare prognostică (predictivă pentru evoluția bolii).

BOLERO-2 a fost primul studiu randomizat care a confirmat beneficiul țintirii căii PI3K/AKT/mTOR. De asemenea, a dus la aprobarea unui inhibitor al căii PI3K care țintește în special mTOR: everolimus. Analiza țesutului tumoral sau a ADN-ului celulelor tumorale circulante (ctDNA) a arătat că everolimus plus exemestan este eficient atât în tumorile cu PIK3CA mutantă, cât și în cele de tip wild, cu supraviețuiri mediane fără progresie de aproximativ 7 luni, față de circa 3 luni cu placebo. Totuși, este important de remarcat că aceste date provin de la pacienți care nu primiseră anterior un inhibitor CDK4/6.

Evaluarea beneficiului everolimusului la pacienții tratați anterior cu un inhibitor CDK4/6 a fost unul dintre obiectivele studiului retrospectiv italian EVERMET. Pacienții au primit everolimus plus exemestan fie ca tratament de primă linie, fie de linia a doua (în prima linie, un inhibitor CDK4/6 sau alt tratament hormonal).

Nu este neașteptat ca pacienții tratați cu această schemă în prima linie să fi avut cea mai bună supraviețuire fără progresie (mediană de aproximativ 12 luni), dar este interesant că supraviețuirea fără progresie era destul de asemănătoare indiferent dacă tratamentul anterior al pacienților era bazat pe un inhibitor CDK4/6 sau nu (mediane de aproximativ 5 și, respectiv, 7 luni). Aceste rezultate au oferit sprijin pentru utilizarea everolimusului după progresia bolii sub un inhibitor CDK4/6, însă, desigur, aceste date sunt retrospective și generează doar ipoteze.

Al doilea inhibitor al căii PI3K aprobat a fost inhibitorul selectiv alfa alpelisib. SOLAR-1, studiul principal care a evaluat alpelisib, a inclus pacienți indiferent de statutul mutațional. PIK3CA era mutantă în subgrupul în care supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 11 luni cu alpelisib plus fulvestrant, față de 5,7 luni cu fulvestrant singur (raportul riscurilor [HR] = 0,56; P = 0,00065); la pacienții fără mutație nu s-a demonstrat niciun beneficiu. Această constatare era puțin diferită de cea privind PIK3CA din BOLERO-2, în care beneficiul everolimusului era observat indiferent de statutul mutațional.

Deși s-a observat o tendință încurajatoare, supraviețuirea globală nu s-a îmbunătățit. Cel mai important este că pacienții cu metastaze viscerale au beneficiat mai mult de alpelisib; acest lucru a susținut utilizarea alpelisibului la acești pacienți cu risc crescut.

Testarea PIK3CA: ar trebui început cu biopsia lichidă?

La un pacient aflat în urmărire, o biopsie tisulară nu este practică, astfel că metoda preferată este efectuarea mai întâi a unei biopsii lichide și, dacă rezultatul este negativ, efectuarea unei biopsii tisulare. Recomandarea se bazează pe detectarea PIK3CA în ctDNA (ADN tumoral circulant în sânge) care era discordantă cu țesutul tumoral într-o analiză SOLAR-1 a unui biomarker. Dintre 188 de pacienți cu tumori de tip wilt la analiza ctDNA lichidă, la 38% s-a găsit ulterior o mutație prin testarea țesutului tumoral, iar acești pacienți au beneficiat de alpelisib. Acest rezultat înseamnă că, dacă ne bazăm numai pe ctDNA, am putea rata tratamentul cu alpelisib pentru până la 40% dintre pacienți.

Era importantă evaluarea eficacității alpelisibului la pacienții cu progresia bolii după un inhibitor CDK4/6. Deși numai 6% din grupul SOLAR-1 cuprindea astfel de pacienți, studiul ulterior BYLieve a inclus o proporție mare de pacienți cu progresie după un inhibitor CDK4/6. Dacă tratamentul endocrin concomitent era un inhibitor de aromatază, pacienții primeau alpelisib plus fulvestrant (cohorta A); dacă era fulvestrant, primeau alpelisib plus letrozol (cohorta B).

În ambele grupe a fost atins criteriul principal de evaluare, supraviețuirea fără progresie la 6 luni. Proporția pacienților în viață fără boală progresivă la 6 luni era de 50,4% în cohorta A și 46,1% în cohorta B; supraviețuirea mediană fără progresie era de 7,3 și, respectiv, 5,7 luni. Cohorta A a îndeplinit criteriul principal, peste 50% dintre pacienți fiind în viață fără progresia bolii la 6 luni.

Rezultatele susțin utilizarea alpelisibului după tratamentul cu un inhibitor CDK4/6. Este liniștitor că rezultatele se compară favorabil cu SOLAR-1, în care majoritatea pacienților nu primiseră anterior un inhibitor CDK (proporția pacienților care supraviețuiau fără progresia bolii la 6 luni era de 44%).

Studii mai recente au încercat o combinație de 3 medicamente, cu inhibitori PI3K plus inhibitori CDK4/6 plus tratament endocrin, dar toxicitatea a îngreunat aceste eforturi.

Alte ținte

Alte studii evaluează țintirea căii de semnalizare AKT. În studiul randomizat de fază II FAKTION, la pacienți rezistenți la inhibitorii de aromatază, capivasertib plus fulvestrant a fost comparat cu fulvestrant singur. Supraviețuirea mediană fără progresie era de 10,3 luni, față de 4,8 luni (HR = 0,58; P = 0,0044), iar supraviețuirea globală mediană era de 26,0 față de 20,0 luni, respectiv (HR = 0,59; P = 0,071). Studiul de fază III CAPItello-291 al acestei combinații promițătoare este în prezent în desfășurare.

Alte studii, inclusiv BEECH de fază I/II cu capivasertib plus paclitaxel și IPATunity130 de fază III cu ipatasertib plus paclitaxel, arată că rezultatele nu sunt la fel de bune când inhibitorul AKT este combinat cu paclitaxel în locul unui agent endocrin. În ambele studii, combinațiile nu au reușit să îmbunătățească supraviețuirea fără progresie față de paclitaxel singur. Dacă vrem să țintim AKT în cancerul de sân cu receptori hormonali pozitivi, probabil ar trebui să folosim un partener endocrin, nu chimioterapie.

Mutații HER2

Când vorbim despre cancerul de sân, ne vin în minte supraexpresiile receptorului HER2, iar pentru această situație există medicamente foarte eficiente, în special trastuzumab, pertuzumab și TDM-1. Totuși, HER2 prezintă și alte modificări în afara supraexpresiei: de exemplu, amplificarea și mutațiile genei HER2.

Mai jos pot fi văzute modificările HER2 întâlnite în diferite cancere:

Mutațiile HER2 s-ar putea dovedi o țintă bună și în cancerul de sân cu receptori estrogenici pozitivi. Un braț al studiului de tip coș SUMMIT a evaluat, în principal la pacienți care primiseră anterior fulvestrant și un inhibitor CDK4/6, neratinib plus trastuzumab și fulvestrant. Rata de răspuns era de 46%, supraviețuirea mediană fără progresie de 8,3 luni, iar la unii pacienți s-a observat remisie mai lungă de 144 de săptămâni. Acest studiu susține utilizarea unui inhibitor de tirozin-kinază la pacienții cu mutație HER2.

Un studiu de fază II în desfășurare evaluează, în tumorile cu mutație HER2, tucatinib plus trastuzumab (și fulvestrant dacă receptorii hormonali sunt pozitivi) ca tratament de linia a doua sau ulterioară. Dacă această combinație este eficientă și provoacă mai puțină diaree decât neratinib, studiul va valida strategia de țintire a mutațiilor HER2 cu un medicament mai bine tolerat.

Mai jos sunt enumerate medicamentele utilizate și testate în cancerele HER2 pozitive:

Mutații ESR1

ESR1 are mutații care reprezintă și ele una dintre căile de scăpare găsite de celulele canceroase în timpul tratamentului. Spre deosebire de PIK3CA ale cărei mutații nu par dobândite prin tratament, după tratamentul cu inhibitori CDK vedem că ESR1 dobândește mutații. Potrivit datelor din mai multe studii, la pacienții cu boală cu receptori hormonali pozitivi, HER2 negativă, care progresează sub inhibitori CDK4/6, PI3K sau mTOR, la mai mult de un sfert ESR1 prezintă mutații.

Studiul de fază III PRADA-1, care a inclus 1017 pacienți tratați în prima linie cu un inhibitor de aromatază plus palbociclib, a arătat cum pot fi dobândite aceste mutații și cum le poate elimina tratamentul când este eficient. Pacienții au fost testați prin ADN liber de celule, la includere și în timpul tratamentului, pentru mutațiile ESR1 . Inițial, 3% dintre pacienți aveau o mutație ESR1 , dar aceasta afecta prognosticul: supraviețuirea mediană fără progresie era de 11,0 luni pentru cei cu mutații și de 26,7 luni pentru cei fără mutații (HR = 2,3; P< 0,001). Interesant, la pacienții ale căror mutații dispăreau devreme în cursul tratamentului, supraviețuirea mediană fără progresie a crescut la 24,1 luni, rivalizând cu cea a omologilor de tip wilt. PRADA-1 evaluează, la pacienții cu o mutație ESR1 dobândită, dar fără progresie a bolii până atunci, efectul schimbării agentului endocrin cu fulvestrant.

Alte abordări noi

Mulți candidați medicamentoși diferiți sunt evaluați ca supresori selectivi orali ai receptorilor estrogenici. În plus, există multe studii remarcabile, inclusiv cu inhibitori ai histon-deacetilazei (HDAC) și inhibitori BCL2.

Deși inhibitorul HDAC entinostat s-a dovedit dezamăgitor, recent au fost raportate rezultate pozitive pentru tucidinostat. De asemenea, rezultatele timpurii cu inhibitorul BCL2 venetoclax, eficient în unele cancere hematologice, sunt încurajatoare. BCL2 este o proteină supraexprimată în peste 80% dintre tumorile primare cu receptori estrogenici pozitivi, cu acțiune antiapoptotică.

Într-un studiu de fază Ib, venetoclax plus tamoxifen a dus la rate de beneficiu clinic de 62% până la 100% la pacienți tratați anterior cu tamoxifen, inhibitori CDK4/6 sau everolimus (plus tratament endocrin). Studiul de fază II VERONICA în desfășurare va evalua venetoclax plus fulvestrant după tratamentul cu inhibitori CDK4/6 și va clasifica pacienții după expresia BCL2 ridicată sau scăzută.

Sacituzumab govitecan-hziy și alte conjugate anticorp-medicament, precum și combinații care includ imunoterapia și inhibitorii factorului de creștere a fibroblastelor sunt evaluate și ele în studii clinice.

*

Conținut bonus: posterul infografic pe care l-am pregătit pentru a înțelege mai bine tratamentele cancerului de sân