تازه‌ترین پیشرفت‌های درمان سرطان پستان؛ فراتر از مهارکننده‌های CDK4/6
در این مقاله
اکنون که اثربخشی آن‌ها به‌روشنی ثابت شده و در کشور ما نیز به‌طور فعال به کار می‌روند، مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین 4 و 6 (CDK4/6)، در نوعِ دارای گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی و متاستاتیکِ سرطان پستان درمان استانداردند. اکنون پرسش این است: پس از پیشرفت بیماری با مهارکننده CDK4/6 و درمان غدد درون‌ریز، گام بعدی باید چه باشد؟
پس از CDK4/6
هرچند مهارکننده‌های CDK4/6 پیامدهای بقا را در بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده هورمونی مثبت به‌طور چشمگیری بهتر کرده‌اند، بیماران همواره پیشرفت بیماری را تجربه می‌کنند. مقاومت اکتسابی مانعی برای درمان است. پس از مهارکننده‌های CDK4/6 گزینه‌های زیر مطرح می‌شوند که در این نوشته به‌ترتیب بررسی می‌کنیم:
- مسیر پیام‌رسانی سلولی PI3K/AKT/mTOR
- نمونه‌برداری مایع برای شناسایی تغییرات ژنتیکی قابل هدف‌گیری
- مسیر پیام‌رسانی AKT
- جهش HER2
- جهش ESR1
- مهارکننده‌های هیستون داستیلاز (HDAC) و مهارکننده‌های BCL2
هدف گرفتن جهش‌های PIK3CA
در SAFIR02، یک کارآزمایی بالینی، در مبتلایان به سرطان پستان متاستاتیک با گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی، در % 28 آنان در ژن PIK3CA در اگزون‌های 9 یا 20. جهش یافت شد. در این بیماران، پاسخ به درمان و بیماری پایدار کمتر است؛ در نتیجه پیشرفت بیماری بیشتر و بقای کلی بدتر دیده می‌شود [برای PIK3CA نوع وحشی یا بدون جهش، میانه 23.5 ماه در برابر 19.6 ماه برای نوع دارای جهش؛ P = .04]. داده‌ها نشان دادند که جهش PIK3CA ارزش پیش‌آگهی دارد؛ یعنی روند بیماری را پیش‌بینی می‌کند.
BOLERO-2 نخستین کارآزمایی تصادفی بود که سود هدف گرفتن مسیر PI3K/AKT/mTOR را تأیید کرد. همچنین به تأیید یک مهارکننده مسیر PI3K با هدف اختصاصی mTOR، یعنی اورولیموس، انجامید. تحلیل بافت تومور یا DNA سلول توموری در گردش (ctDNA) نشان داد اورولیموس همراه اگزمستان هم در تومورهای دارای جهش PIK3CA و هم نوع وحشی مؤثر است و در مقایسه با پلاسبو، میانه بقای بدون پیشرفت حدود 7 ماه در برابر حدود 3 ماه است. بااین‌حال، مهم است بدانیم این داده‌ها از بیمارانی به دست آمده که قبلاً مهارکننده CDK4/6 نگرفته بودند.
ارزیابی سود اورولیموس در بیمارانِ قبلاً درمان‌شده با مهارکننده CDK4/6، یکی از اهداف مطالعه گذشته‌نگر ایتالیایی EVERMET بود. بیماران اورولیموس همراه اگزمستان را در خط اول یا دوم دریافت کردند؛ در خط نخست، مهارکننده CDK4/6 یا درمان هورمونی دیگری گرفته بودند.
تعجب‌آور نبود که دریافت‌کنندگان این رژیم در خط اول، بهترین بقای بدون پیشرفت، با میانه حدود 12 ماه، را داشتند. نکته جالب، شباهت نسبی بقای بدون پیشرفت بود، مستقل از اینکه درمان قبلی مبتنی بر CDK4/6 بوده باشد یا نه؛ با میانه‌های حدود 5 و 7 ماه به‌ترتیب. این یافته‌ها از استفاده اورولیموس پس از پیشرفت بیماری با مهارکننده CDK4/6 حمایت می‌کنند؛ اما این داده‌ها گذشته‌نگر و صرفاً فرضیه‌سازند.
دومین مهارکننده مسیر PI3K که تأیید شد، مهارکننده انتخابی آلفا یعنی آلپلیسیب بود. مطالعه اصلی ارزیابی این دارو، SOLAR-1، بیماران را مستقل از وضعیت جهش ثبت‌نام کرد. در زیرگروه بیماران با جهش PIK3CA، میانه بقای بدون پیشرفت با آلپلیسیب همراه فولوسترانت 11 ماه و با فولوسترانت تنها 5.7 ماه بود (نسبت خطر [HR] = 0.56؛ P = .00065)؛ در بیماران بدون جهش هیچ سودی نشان داده نشد. این یافته، از نظر وضعیت جهش PIK3CA اندکی با نتایج BOLERO-2 تفاوت داشت؛ مطالعه‌ای که در آن سود اورولیموس مستقل از وضعیت جهش دیده شد.
با وجود روندی امیدبخش، بقای کلی بهتر نشد. مهم‌تر اینکه بیماران دارای متاستاز احشایی از آلپلیسیب سود بیشتری بردند؛ یافته‌ای که از کاربرد آن در این بیماران پرخطر حمایت کرد.
آزمایش PIK3CA: آیا باید از نمونه‌برداری مایع شروع کرد؟
در بیماری که تحت پیگیری است، نمونه‌برداری بافتی عملی نیست؛ بنابراین ترجیح داده می‌شود ابتدا نمونه‌برداری مایع انجام شود و اگر نتیجه منفی بود، نمونه‌برداری بافتی صورت گیرد. این توصیه بر تحلیل شناسایی PIK3CA در ctDNA، یعنی DNA توموری در گردش خون، در مطالعه SOLAR-1 مبتنی است که میان آن و بافت تومور ناسازگاری یافت. این تحلیل نشانگر زیستی نشان داد از 188 بیمار با نتیجه نوع وحشی در ctDNA مایع، % 38 بعداً در آزمایش بافت تومور جهش داشتند و از آلپلیسیب سود بردند. این یافته یعنی اگر فقط به ctDNA اتکا کنیم، ممکن است تا %40 بیماران فرصت درمان با آلپلیسیب را از دست بدهند.
ارزیابی اثربخشی آلپلیسیب در بیمارانی که پس از مهارکننده CDK4/6 پیشرفت بیماری داشتند، مهم بود. هرچند در گروه SOLAR-1 فقط %6 بیماران چنین وضعیتی داشتند، کارآزمایی بعدی BYLieve بخش بزرگی از بیماران با پیشرفت پس از مهارکننده CDK4/6 را دربرگرفت. اگر درمان غدد درون‌ریز هم‌زمان، مهارکننده آروماتاز بود، بیماران آلپلیسیب همراه فولوسترانت در گروه A گرفتند؛ و اگر فولوسترانت بود، آلپلیسیب همراه لتروزول در گروه B دریافت کردند.
در هر دو گروه، نقطه پایانی اصلی یعنی بقای بدون پیشرفت در 6 ماه حاصل شد. درصد بیماران زنده بدون پیشرفت در 6 ماه، در گروه A برابر %50,4 و در گروه B برابر %46,1 بود؛ میانه بقای بدون پیشرفت به‌ترتیب 7.3 و 5.7 ماه بود. گروه A به نقطه پایانی اصلی رسید: بیش از %50 بیماران در 6 ماه زنده و بدون پیشرفت بیماری بودند.
یافته‌ها از استفاده آلپلیسیب پس از درمان با مهارکننده CDK4/6 حمایت می‌کنند. مقایسه مناسب این نتایج با SOLAR-1 که بیشتر بیمارانش قبلاً مهارکننده CDK نگرفته بودند، اطمینان‌بخش است؛ در آن مطالعه نسبت بیماران زنده بدون پیشرفت در 6 ماه %44 بود.
مطالعات تازه‌تر ترکیب‌های 3گانه شامل مهارکننده PI3K، مهارکننده CDK4/6 و درمان غدد درون‌ریز را آزمودند، اما سمیت این تلاش‌ها را دشوار کرد.
اهداف دیگر
مطالعات دیگر، هدف گرفتن AKT را در مسیر پیام‌رسانی بررسی می‌کنند. در مطالعه تصادفی فاز II موسوم به FAKTION، در بیماران مقاوم به مهارکننده‌های آروماتاز، کاپیواسرتیب همراه فولوسترانت با فولوسترانت تنها مقایسه شد. میانه بقای بدون پیشرفت 10.3 ماه در برابر 4.8 ماه بود (HR = 0.58؛ P = .0044) و میانه بقای کلی به‌ترتیب 26.0 در برابر 20.0 ماه بود (HR = 0.59؛ P = .071). کارآزمایی فاز III این ترکیب امیدبخش با نام CAPItello-291 در حال انجام است.
مطالعات دیگر، از جمله کارآزمایی فاز I/II موسوم به BEECH درباره کاپیواسرتیب همراه پاکلی‌تاکسل و مطالعه فاز III موسوم به IPATunity130 درباره ایپاتاسرتیب همراه پاکلی‌تاکسل، نشان می‌دهند وقتی مهارکننده AKT به‌جای داروی غدد درون‌ریز با پاکلی‌تاکسل ترکیب شود، نتایج به آن خوبی نیست. در هر دو مطالعه، ترکیب‌ها در بهبود بقای بدون پیشرفت نسبت به پاکلی‌تاکسل تنها ناموفق بودند. اگر قرار است AKT را در سرطان پستان با گیرنده هورمونی مثبت هدف بگیریم، احتمالاً باید از یک همراه غدد درون‌ریز استفاده کنیم، نه شیمی‌درمانی.
جهش‌های HER2
با شنیدن سرطان پستان، به یاد بیش‌بیانی گیرنده HER2 می‌افتیم. برای این وضعیت، داروهای بسیار مؤثری از جمله تراستوزوماب و پرتوزوماب و TDM-1 وجود دارند. اما HER2 افزون بر بیش‌بیانی، تغییرات دیگری مانند افزایش تعداد نسخه و جهش‌های ژن HER2 نیز دارد.
در ادامه تغییرات گوناگون HER2 در سرطان‌های مختلف دیده می‌شود:
جهش‌های HER2 ممکن است در سرطان پستان با گیرنده استروژن مثبت نیز هدف خوبی باشند. یکی از بازوهای مطالعه سبدی SUMMIT در بیمارانی که بیشترشان قبلاً فولوسترانت و مهارکننده CDK4/6 گرفته بودند، نراتینیب همراه تراستوزوماب و فولوسترانت را بررسی کرد. میزان پاسخ %46 و میانه بقای بدون پیشرفت 8.3 ماه بود و در بعضی بیماران فروکش بیماری بیش از 144 هفته ادامه داشت. این مطالعه از کاربرد مهارکننده تیروزین‌کیناز در بیماران دارای جهش HER2 حمایت می‌کند.
مطالعه‌ای در حال انجام در فاز II، در تومورهای دارای جهش HER2، توکاتینیب همراه تراستوزوماب و در صورت مثبت بودن گیرنده هورمونی، فولوسترانت را در خط دوم یا پس از آن بررسی می‌کند. اگر ترکیب مؤثر باشد و نسبت به نراتینیب اسهال کمتری ایجاد کند، راهبرد هدف گرفتن جهش HER2 با دارویی قابل‌تحمل‌تر تأیید خواهد شد.
در ادامه داروهای به‌کاررفته و در حال آزمایش در سرطان‌های HER2 مثبت فهرست شده‌اند:
جهش‌های ESR1
ESR1: جهش‌های این ژن نیز از راه‌های فرار سلول سرطانی در طول درمان هستند. برخلاف جهش‌های PIK3CA که به نظر نمی‌رسد در اثر درمان اکتساب شده باشند، پس از درمان با مهارکننده CDK، جهش‌های ESR1 اکتساب می‌شوند. بر اساس داده‌های چند کارآزمایی، در بیمارانی که بیماری‌شان هنگام دریافت مهارکننده‌های CDK4/6، PI3K یا mTOR پیشرفت کرده و گیرنده هورمونی مثبت و HER2 منفی دارند، در بیش از یک‌چهارم آنان جهش ESR1 مشاهده می‌شود.
در مطالعه‌ای شامل 1.017 بیمار که در خط اول مهارکننده آروماتاز همراه پالبوسیکلیب می‌گرفتند، کارآزمایی فاز III موسوم به PRADA-1 نشان داد این جهش‌ها چگونه اکتساب می‌شوند و درمان مؤثر چگونه می‌تواند آن‌ها را پاک کند. هنگام ثبت‌نام و در طول درمان، برای بررسی ESR1 آزمایش جهش این ژن روی DNA بدون سلول انجام شد. در آغاز، %3 بیماران دارای جهش ESR1 بودند، اما این وضعیت بر پیش‌آگهی اثر داشت: میانه بقای بدون پیشرفت در افراد دارای جهش 11.0 ماه و در افراد بدون جهش 26.7 ماه بود (HR = 2.3؛ P< .001). جالب اینکه در بیمارانی که این جهش‌ها اوایل درمان ناپدید شدند، میانه بقای بدون پیشرفت به 24,1 ماه رسید و با همتایان نوع وحشی رقابت کرد. PRADA-1 بیمارانی را بررسی می‌کند که در آنان جهش ESR1 ایجاد شده، اما هنوز پیشرفت بیماری رخ نداده است؛ هدف، ارزیابی اثر تغییر داروی غدد درون‌ریز به فولوسترانت در این بیماران است.
رویکردهای تازه دیگر
داروهای نامزد گوناگونی به‌عنوان مهارکننده‌های خوراکی انتخابی گیرنده استروژن بررسی می‌شوند. همچنین کارآزمایی‌های قابل‌توجهی درباره مهارکننده‌های هیستون داستیلاز (HDAC) و مهارکننده‌های BCL2 وجود دارد.
هرچند انتینوستات، مهارکننده HDAC، ناامیدکننده بوده است، به‌تازگی نتایج مثبت توسیدینوستات گزارش شده است. نتایج اولیه ونتوکلاکس، مهارکننده BCL2 که در برخی سرطان‌های خون مؤثر است، نیز دلگرم‌کننده‌اند. BCL2 پروتئینی است که در بیش از %80 تومورهای اولیه با گیرنده استروژن مثبت، بیش‌بیانی دارد و ضدآپوپتوز است.
در مطالعه فاز Ib، ونتوکلاکس همراه تاموکسیفن در بیمارانی که قبلاً تاموکسیفن، مهارکننده‌های CDK4/6 یا اورولیموس همراه درمان غدد درون‌ریز گرفته بودند، میزان سود بالینی %62 تا %100 ایجاد کرد. مطالعه در حال انجام فاز II موسوم به VERONICA، ونتوکلاکس همراه فولوسترانت را پس از درمان با مهارکننده CDK4/6 ارزیابی و بیماران را بر اساس بیان بالا یا پایین BCL2 طبقه‌بندی خواهد کرد.
Sacituzumab govitecan-hziy و دیگر کونژوگه‌های آنتی‌بادی-دارو، و نیز ترکیب‌های شامل ایمنی‌درمانی و مهارکننده‌های فاکتور رشد فیبروبلاست در کارآزمایی‌های بالینی بررسی می‌شوند.
*
محتوای تکمیلی: پوستر اینفوگرافیکی که برای شناخت بهتر درمان‌های سرطان پستان آماده کرده‌ایم
منابع
2. Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al: Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol 31:377-386, 2020.
3. Hortobagyi GN, Chen D, Piccart M, et al:Correlative analysis of genetic alterations and everolimus benefit in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: Results from BOLERO-2. J Clin Oncol 34:419-426, 2016.
4. Moynahan ME, Chen D, He W, et al: Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR+, HER2- advanced breast cancer: Results from BOLERO-2. Br J Cancer 116:726-730, 2017.
5. Nichetti F, Marra A, Giorgi CA, et al: Efficacy of everolimus plus exemestane in CDK 4/6 inhibitors-pretreated or naive HR-positive/HER2-negative breast cancer patients: A secondary analysis of the EVERMET study. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract 337P. Presented September 17, 2020.
6. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al: Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: Final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol 32:208-217, 2021.
7. Andre F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al: Overall survival results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib plus fulvestrant for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract LBA18. Presented September 19, 2020.
8. Ciruelos EM, Loibl S, Mayer IA, et al: Clinical outcomes of alpelisib plus fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with PIK3CA alterations detected in plasma ctDNA by next-generation sequencing: Biomarker analysis from the SOLAR-1 study. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract PD2-06. Presented December 9, 2020.
9. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al: Alpelisib + fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor + aromatase inhibitor: BYLieve study results. ASCO20 Virtual Scientific Program. Abstract 1006. Presented May 29, 2020.
10. Rugo HS, Lerebours F, Juric D, et al: Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor + fulvestrant: BYLieve study results. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract PD2-07. Presented December 9, 2020.
11. Jones RH, Casbard A, Carucci M, et al: Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): A multicentre, randomized, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 21:345-357, 2020.
12. Turner NC, Alarcón E, Armstrong AC, et al: BEECH: A dose-finding run-in followed by a randomised phase II study assessing the efficacy of AKT inhibitor capivasertib (AZD5363) combined with paclitaxel in patients with estrogen receptor-positive advanced or metastatic breast cancer, and in a PIK3CA mutant sub-population. Ann Oncol 30:774-780, 2019.
13. Turner N, Dent R, O’Shaughnessy J, et al: Ipatasertib + paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: Primary results from Cohort B of the IPATunity130 randomised phase III trial. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract 283MO. Presented September 18, 2020.
14. Jhaveri K, Saura C, Guerrero-Zotano A, et al: Latest findings from the breast cancer cohort in SUMMIT: A phase 2 ‘basket’ trial of neratinib + trastuzumab + fulvestrant for HER2-mutant, hormone receptor-positive, metastatic breast cancer. 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract PD1-05. Presented December 9, 2020.
15. Bidard FC, Callens C, Dalenc F, et al: Prognostic impact of ESR1 mutations in ER+ HER2- MBC patients with prior treatment with first-line AI and palbociclib: An exploratory analysis of the PRADA-1 trial. ASCO20 Virtual Scientific Program. Abstract 1010. Presented May 30, 2020.
16. Jiang Z, Li W, Hu X, et al: Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 20:806-815, 2019.
17. Lok SW, Whittle JR, Vaillant F, et al: A phase Ib dose-escalation and expansion study of the BCL2 inhibitor venetoclax combined with tamoxifen in ER and BCL2-positive metastatic breast cancer. Cancer Discov 9:354-369, 2019.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.