Trei medicamente noi în cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv au marcat agenda oncologică

Cu aproximativ 8000 de cercetători ai cancerului mamar din lume, Simpozionul de Cancer Mamar San Antonio a început la 10 decembrie 2019 în Texas, SUA. Au fost prezentate studii care vor schimba practica zilnică.

Dintre ele, pentru cancerul mamar metastatic (stadiul 4), cu receptor HER2 pozitiv, rezultatele a trei agenți anticancerigeni noi au marcat ziua.

Aproximativ 15-20% dintre pacientele cu cancer mamar au tipul HER2 pozitiv , iar aproximativ 10% sunt metastatice la diagnostic. Dintre cele precoce, 30% dezvoltă metastaze în urmărire. Scopul în metastatic este prelungirea vieții, mai degrabă decât vindecarea completă.

Prezența receptorului HER2 contează mult în alegerea tratamentului. Medicamentele inteligente trastuzumab (Herceptin), pertuzumab (Perjeta) și T-DM1 (Kadcyla) sunt aprobate de Agenția Americană pentru Medicamente (FDA) și standard. În timp apare rezistență, iar viața mai lungă necesită medicamente noi.

O problemă majoră în cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv, în urmărirea lungă, este apariția metastazelor cerebrale. Bariera hematoencefalică poate împiedica efectul dorit al medicamentelor.

În a doua zi, eficacitatea medicamentelor noi pentru acest grup a fost arătată în 3 studii importante, care au marcat agenda.

Studiul de fază III HER2CLIMB și tucatinib

Tucatinib este un agent foarte sensibil și specific receptorului HER2, un inhibitor oral al tirozin-kinazei. Studiul evalua adăugarea la combinația standard folosită după multiple linii, chimioterapicul capecitabină plus medicamentul inteligent trastuzumab, pentru a verifica dacă adăugarea tucatinibului îmbunătățește răspunsul terapeutic; în acest studiu clinic de fază III au fost incluși 612 pacienți.

Aproape jumătate aveau metastaze cerebrale. 60% aveau, alături de HER2, receptori hormonali pozitivi.

În întregul grup, la 1 an, supraviețuirea fără progresie (PFS, de la începerea tratamentului la agravare) era cu tucatinib suplimentar cu 21% mai bună (33% versus 12%), iar PFS medie cu 2.2 luni mai lungă (7.8 versus 5.6 luni).

La 2 ani, supraviețuirea globală era cu tucatinib cu 22% mai bună (45% versus 27), iar supraviețuirea medie cu 5 luni mai lungă (22 versus 17 luni).

Beneficiul tratamentului creștea cu 18% (41% versus 23%).

Analizele subgrupurilor arătau contribuție în toate grupurile.

Mai ales în metastazele cerebrale, contribuția la PFS era mare (PFS la 1 an 25% versus 0%).

Privind reacțiile adverse , cele mai frecvente erau diareea, roșeața mâinilor și enzime hepatice crescute, fără diferență semnificativă între grupuri pentru oprirea medicamentului din cauza lor.

Studiul a apărut în NEJM în aceeași zi cu prezentarea.

Deși pacienții primiseră multe terapii, precum T-DM1, pertuzumab și trastuzumab, adăugarea tucatinibului reducea decesul cu 1/3 la toți și 50% în metastaze cerebrale, dublând de 2 ori beneficiul tratamentului.

Agentul pare să ocupe un loc important în viitorul bolii metastatice HER2 pozitive.

Studiul de fază III SOPHIA – margetuximab

Margetuximab țintește receptorul HER2 și diferă ușor structural de trastuzumab. Față de receptorul HER2 prezintă aproximativ sensibilitate de 5 ori mai mare.

Studiul a inclus 536 de pacienți mult tratați, mai ales cu standardele HER2 trastuzumab, pertuzumab și T-DM1. Un grup a primit trastuzumab-chimioterapie, altul margetuximab-chimioterapie.

Rezultate:

• PFS era cu 1.3 luni mai bună cu margetuximab (5.7 versus 4.4 luni).
• Rata beneficiului (ORR) era cu 30% mai bună (ORR 67 versus 37%).
• Supraviețuirea globală (GS) creștea cu 1.8 luni (21.6 versus 19.8 luni). 
• Nu exista diferență de reacții adverse între grupuri.

Trastuzumab deruxtecan

Structura seamănă cu T-DM1 standard. Chimioterapicul este asociat împotriva receptorului HER2 cu un anticorp monoclonal, legătura lor formând acest agent.

Studiul de fază II prezentat a inclus 180 de pacienți mult tratați (în medie 6 linii).

Cu trastuzumab deruxtecan, rata globală de răspuns (ORR) era 60% , iar controlul bolii 97%.

PFS era 16 luni. Supraviețuirea globală medie nu era încă disponibilă, dar supraviețuirea globală la 1 an era 86,4% , o rată ridicată.

În subgrupul cu metastaze cerebrale , cei 24 de pacienți aveau în medie 18 luni până la agravare.

Ca reacții adverse apăreau greață, slăbiciune și neutropenie, toate gestionabile.

Toxicitate pulmonară severă (grad 3 și 4) a fost observată la 3 pacienți, fiind gestionată cu cortizon.

Continuă studiul de fază III comparativ cu brațul standard capecitabină-trastuzumab.

Rezumatul studiilor noi în cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv

• Prima linie standard este pertuzumab-Herceptin-chimioterapie,
• iar a doua T-DM1.
• În a treia par să existe acum opțiuni diferite. Nu este clar ce combinație este mai eficientă în ce subgrup. Cred că rezultatele viitoare vor răspunde.

În concluzie, cele trei medicamente cu rezultate bune la San Antonio deschid o etapă promițătoare. Credem că vor primi curând aprobare FDA în cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv mult tratat și vor contribui important. Credem că oncologia mamară va fi unul dintre domeniile cele mai încurajatoare.

*

*