Drei neue Medikamente bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs prägten die onkologische Diskussion

Mit etwa 8000 Brustkrebsforschern aus aller Welt begann das San Antonio Breast Cancer Symposium am 10. Dezember 2019 in Texas, USA. Auf dem Kongress wurden Untersuchungen vorgestellt, die unsere tägliche klinische Praxis verändern werden.

Unter diesen Untersuchungen prägten Ergebnisse zu metastasiertem Brustkrebs im Stadium 4 mit positivem HER2-Rezeptor den Tag: Es ging um drei neu entwickelte Krebswirkstoffe für diese Patientinnen.

Etwa %15-20 der Brustkrebspatientinnen haben die als HER2-positiv bezeichnete Form. Außerdem zeigen etwa %10 aller Brustkrebspatientinnen bereits bei Diagnose Metastasen. Von den im Frühstadium diagnostizierten Patientinnen entwickeln %30 während der Nachbeobachtung Metastasen. In diesem Stadium wollen wir eher die Lebensdauer verlängern als vollständige Heilung erreichen.

Das Vorhandensein des HER2-Rezeptors ist für die Behandlungsplanung bei Brustkrebs sehr wichtig. Die dagegen entwickelten zielgerichteten Medikamente Trastuzumab (Herceptin), Pertuzumab (Perjeta) und T-DM1 (Kadcyla) erhielten von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) eine Zulassung und gehören zur Standardbehandlung. Im Laufe der Zeit kann sich eine Resistenz dagegen entwickeln. Mit zunehmender Lebensdauer werden neue Medikamente benötigt.

Ein weiteres wichtiges Problem bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs ist, dass während längerer Nachbeobachtung Hirnmetastasen entstehen können. Bei Hirnbefall kann wegen der Blut-Hirn-Schranke nicht jedes Medikament die gewünschte Wirkung erzielen.

Am zweiten Kongresstag wurden zur Wirksamkeit neu entwickelter Medikamente für diese Patientengruppe 3 wichtige Untersuchungenvorgestellt, die die onkologische Diskussion prägten.

Die Phase-III-Studie HER2CLIMB und Tucatinib

Tucatinib ist ein für den HER2-Rezeptor hochsensitiver oraler Tyrosinkinasehemmer . Bei mehrfach vorbehandelten Patienten verwenden wir standardmäßig das Chemotherapeutikum Capecitabin zusammen mit dem zielgerichteten Trastuzumab. Welchen Einfluss die Ergänzung von Tucatinib auf das Ansprechen hat, prüfte diese klinische Phase-III-Studie mit insgesamt 612 Patienten.

Bei etwa der Hälfte lagen Hirnmetastasen vor. Bei %60 waren neben dem HER2-Rezeptor auch die Hormonrezeptoren positiv.

In der gesamten Studiengruppe war nach 1 Jahr das progressionsfreie Überleben , PFS, also die Zeit vom Beginn der neuen Behandlung bis zur Verschlechterung, unter Tucatinib zusätzlich um %21 besser , %33 gegenüber %12. Die durchschnittliche PFS-Dauer war 2.2 Monate länger, 7.8 gegenüber 5.6 Monaten.

Nach 2 Jahren war das Gesamtüberleben unter Tucatinib um %22 besser , %45 gegenüber 27, und die durchschnittliche Überlebensdauer war 5 Monate länger , 22 gegenüber 17 Monaten.

Die Rate des Behandlungsnutzens stieg um %18, %41 gegenüber %23.

Die Untergruppenanalyse zeigte einen Nutzen von Tucatinib für sämtliche Patientengruppen.

Besonders bei Hirnmetastasen zeigte sich ein großer PFS-Vorteil: nach 1 Jahr %25 gegenüber %0.

Bei den medikamentenbedingten Nebenwirkungen waren Durchfall, Rötung der Hände und erhöhte Leberenzyme am häufigsten. Wegen der vorhandenen Nebenwirkungen bestand zwischen den Gruppen jedoch kein bedeutsamer Unterschied hinsichtlich eines notwendigen Medikamentenabbruchs.

Die Untersuchung wurde am Tag ihrer Präsentation gleichzeitig in NEJM, einer wichtigen onkologischen Zeitschrift, veröffentlicht.

Obwohl die eingeschlossenen Patienten bereits viele Behandlungen wie T-DM1, Pertuzumab und Trastuzumab erhalten hatten, verringerte die Ergänzung von Tucatinib zur Standardtherapie das Sterberisiko insgesamt um 1/3, bei Hirnmetastasen insbesondere um %50, und verdoppelte die Nutzenrate auf das 2-Fache.

Dieser Wirkstoff dürfte künftig einen wichtigen Platz bei HER2-positiver metastasierter Erkrankung einnehmen.

Die Phase-III-Studie SOPHIA zu Margetuximab

Margetuximab wurde gegen den HER2-Rezeptor entwickelt. Es unterscheidet sich strukturell geringfügig vom standardmäßig eingesetzten Trastuzumab und zeigt gegenüber dem HER2-Rezeptor eine etwa 5-mal höhere Empfindlichkeit .

Die Studie zur Wirksamkeit von Margetuximab nahm mehrfach vorbehandelte Patienten auf, insbesondere nach den üblichen HER2-gerichteten Behandlungen Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1, insgesamt 536. Eine Gruppe erhielt Trastuzumab mit Chemotherapie, die andere Margetuximab mit Chemotherapie.

Die Ergebnisse zeigten:

• Das progressionsfreie, also ohne Fortschreiten verlaufende Überleben war im Margetuximabarm 1.3 Monate länger, PFS: 5.7 gegenüber 4.4 Monaten.
• Die Rate des Behandlungsnutzens, ORR, war unter Margetuximab um %30 besser, ORR 67 gegenüber 37%.
• Das Gesamtüberleben, GS, verbesserte sich um weitere 1.8 Monate, GS: 21.6 gegenüber 19.8 Monaten. 
• Bei medikamentenbedingten Nebenwirkungen bestand kein Gruppenunterschied.

Trastuzumab-Deruxtecan

Dieses Medikament ähnelt strukturell dem standardmäßig eingesetzten T-DM1. Es verbindet ein Chemotherapeutikum mit einem gegen den HER2-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper .

Diese auf dem Kongress vorgestellte Phase-II-Studie nahm mehrfach vorbehandelte Patienten mit durchschnittlich 6 Behandlungslinien auf, insgesamt 180.

Unter Trastuzumab-Deruxtecan lag die Gesamtansprechrate, ORR, bei % 60 und die Krankheitskontrollrate bei %97 .

Das progressionsfreie Überleben betrug 16 Monate. Während das durchschnittliche Gesamtüberleben noch nicht ermittelt werden konnte, lag die Gesamtüberlebensrate nach 1 Jahr bei % 86.4 und damit sehr hoch.

In der Untergruppenanalyse betrug bei Hirnmetastasen aufweisenden 24 Patienten die durchschnittliche Zeit bis zur Krankheitsverschlechterung 18 Monate.

Medikamentenbedingte Nebenwirkungenwaren Übelkeit, Schwäche und Neutropenie ; diese Nebenwirkungen waren beherrschbar.

Als schwere Nebenwirkung der Grade 3 und 4 wurde bei 3 Patienten Lungentoxizität beobachtet. Sie wurde mit Kortison behandelt.

Die Phase-III-Studie zum Vergleich mit dem heutigen Standardarm aus Capecitabin und Trastuzumab läuft weiter.

Zusammenfassung neuer Studien bei metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs

• In der ersten Behandlungslinie ist die Kombination aus Pertuzumab, Herceptin und Chemotherapie
• und in der zweiten Linie T-DM1 unser Standardansatz.
• Für die dritte Linie scheinen nun unterschiedliche Optionen vorzuliegen. Unklar ist derzeit, welche Kombination für welche Patientenuntergruppe am wirksamsten ist. Ich denke, die Ergebnisse kommender Untersuchungen werden diese Frage beantworten.

Zusammenfassendbeobachten wir, dass die drei neuen Medikamente mit erfolgreichen Ergebnissen auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium eine neue, hoffnungsvolle Phase der Brustkrebsbehandlung eingeläutet haben. Wir erwarten ihre FDA-Zulassung in naher Zukunft bei mehrfach vorbehandeltem HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs. Diese drei unterschiedlichen Medikamente werden den Behandlungsablauf wesentlich bereichern. Wir glauben, dass die Brustkrebsbehandlung zu den erfreulichsten Bereichen der Onkologie gehören wird.

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