بيمبروليزوماب مع إنتينوستات للميلانوما العنبية (العين) وأحدث التطورات

بحسب تجربة سريرية جديدة من المرحلة الثانية، فإن العلاج المناعي بيمبروليزوماب مع مثبّط آليات التنظيم فوق الجيني، وهو إنتينوستات، أظهر كمزيج فعاليةً باستجابات طويلة الأمد لدى من نعاني في إيجاد خيار علاجي مُرضٍ لهم، وهم مرضى الميلانوما العنبية (العين). وقد جُرّب بيمبروليزوماب، وهو مثبّط لنقاط التفتيش المناعية من فئة Anti-PD-1، مع إنتينوستات مثبّط نازعة أستيل الهستون (HDAC) في دراسة PEMDAC، ونُشرت نتائجها في مجلة Nature Communications.

ما هي الميلانوما العنبية؟

الميلانوما العنبية نوع نادر من السرطان الذي يشكّل نحو 5% من سرطانات الجلد ويتصف بمسار عدواني، أي الميلانوما الخبيثة. وتبدأ الميلانوما العنبية في خلايا العين الصباغية. ومعظم الميلانوما جلدي المنشأ، وقد أفادت العلاجات المناعية من فئة مثبّطات نقاط التفتيش، مثل بيمبروليزوماب، معظم الحالات من هذه الأنواع، لكن هذا لا ينطبق على الميلانوما داخل العين. ويتطور لدى نحو 50% من مرضى الميلانوما العنبية مرض نقيلي (المرحلة 4.)، ويكون غالبًا بنقائل في الكبد، ويرتبط ذلك بإنذار سيئ (مسار المرض).

تفاصيل دراسة PEMDAC

في دراسة PEMDAC من المرحلة 2، تلقى 29 مريضًا بميلانوما عنبية نقيلية مزيج هذين الدواءين المثبّطين.

• بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 14%،
• ومعدل الفائدة السريرية عند 18 أسبوعًا 28%، و
• وسيط البقاء دون تقدم المرض والبقاء الكلي 2.1 و13.4 شهرًا، على التوالي.

تُعد هذه النتائج واعدة لسرطان لا علاج معتمدًا له، مثل الميلانوما العنبية.

قال المؤلف الرئيسي للدراسة، الدكتور Lars Ny، إنهم جربوا المزيج لهذا الغرض: «أملنا أن يعيد مثبّط HDAC برمجة الخلايا السرطانية المتخفية، بحيث يكتشفها الجهاز المناعي وخلاياه، أي جعل العلاج المناعي بمثبّطات PD-1 فعالًا».

بوجه عام، تلبي هذه التجربة التوقعات وإن لم تبدُ شافية تمامًا. ولتفسير الفروق الكبيرة في مدى استجابة المرضى، أجرى الباحثون تحليلات وراثية. وأظهرت أن المزيج يعمل أفضل لدى من يكون في أورامهم الجين BAP1 نشطًا وغير متضرر. ويكون هذا الجين غير نشط عادةً في النقائل، لكننا وجدنا الآن ارتباطه بأفضل استجابة للعلاج المناعي.

في الختام، أدى تثبيط HDAC مع العلاج المناعي anti-PD-1 إلى استجابات دائمة لدى بعض مرضى الميلانوما العنبية النقيلية. وارتبط البقاء الأطول أيضًا بانخفاض ctDNA (DNA الورم في الدم)، أو نازعة هيدروجين اللاكتات.

يواصل الفريق بحث سبب تسبب فقدان الجين BAP1 بمقاومة العلاج المناعي، وما التغيرات الأخرى في مكوّنات الدم لدى مرضى الميلانوما العنبية التي قد تسهم في البقاء بعد العلاج المناعي.

أحدث تطورات علاج الميلانوما العنبية – ملخص؟

في الميلانوما العنبية، التي يُكتشف أكثر من نصفها نقيليًا عند التشخيص، تبقى معدلات البقاء بوسيط 12 شهرًا مخيبةً للأسف، ويظل تدبير النقائل الكبدية صعبًا جدًا. والإجماع على كيفية التدبير محدود. وتشير الدراسات إلى أن العلاجات الموضعية الموجّهة للكبد قد توفر ضبطًا للمرض أطول مما تحققه الخيارات الجهازية المتاحة.

يُنظر أيضًا إلى دعم استجابة واسم مناعي آخر، INF من النوع 1، كاستراتيجية للتغلب على المقاومة المناعية. وتتواصل المقاربات داخل الورم لدعم هذه الآلية. Tebentafusp، مرشح رائد لتحقيق نجاح في البقاء في الميلانوما العنبية بإعادة توجيه الخلايا T. وستساعد دراسات المستجيبين وغير المستجيبين على فهم فائدة هذه الفئة من العوامل وسميتها وكيفية إعادة توجيهها للمناعة.

ومن التطورات المهمة أيضًا في استراتيجيات العلاج الموجّه للميلانوما العنبية إنتاج مثبّطات انتقائية للمسار YAP/TAZ-TEAD الإشاري، واختبارها في نماذج الميلانوما العنبية، ما قدّم دليلًا على دور مهم لهذا المسار في إشارات Gαq/11 الطافرة. كما تتواصل أبحاث العلاج الموجّه بمثبّطات PKC من الجيل الثاني.

وتوجد أيضًا دراسة تبحث إشارات الأدينوزين والكبت المناعي في الميلانوما العنبية والسرطانة الغدية للبنكرياس.