پمبرولیزوماب به‌اضافه انتینوستات برای ملانوم یووه‌آل (چشم) و تازه‌ترین پیشرفت‌ها

طبق یک پژوهش بالینی جدیدِ مرحله دوم، ترکیبِ ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب با دارویی که سازوکار اپی‌ژنتیک را مهار می‌کند، یعنی انتینوستات، در بیمارانی که دچار این بیماری‌اند و برای یافتن گزینه درمانی رضایت‌بخش برایشان مشکل داریم، یعنی ملانوم یووه‌آل (چشم)، با پاسخ‌های طولانی‌مدت اثربخشی نشان داد. پمبرولیزوماب، یک مهارکننده نقطه وارسی ایمنی از رده Anti-PD-1، همراه با انتینوستات، مهارکننده هیستون دِاستیلاز (HDAC)، در این مطالعه با نام PEMDAC بررسی شد. نتایج آن در نشریه Nature Communications منتشر شد.

ملانوم یووه‌آل چیست؟

ملانوم یووه‌آل زیرنوعی نادر از ملانومی است که حدود %5 سرطان‌های پوست را تشکیل می‌دهد و سیری تهاجمی دارد؛ یعنی ملانوم بدخیم. ملانوم یووه‌آل از سلول‌های رنگدانه‌ای چشم آغاز می‌شود. بیشتر ملانوم‌ها منشأ پوستی (سطح پوست) دارند و برای این انواع، ایمنی‌درمانی‌های رده مهارکننده نقطه وارسی، مانند پمبرولیزوماب، در بیشتر موارد مؤثر بوده‌اند؛ اما این موضوع درباره ملانوم داخل‌چشمی صدق نمی‌کند. حدود %50 بیماران ملانوم یووه‌آل دچار بیماری متاستاتیک (مرحله 4) می‌شوند که شایع‌ترین محل متاستاز آن کبد است و این وضعیت با پیش‌آگهی بد (سیر بیماری) ارتباط دارد.

جزئیات مطالعه PEMDAC

در مطالعه فاز 2 PEMDAC، 29 بیمار مبتلا به ملانوم یووه‌آل متاستاتیک، ترکیب این دو داروی مهارکننده را دریافت کردند.

• نرخ پاسخ عینی %14،
• نرخ سود بالینی در 18 هفته %28، و
• میانه (مقدار وسط) بقای بدون پیشرفت بیماری و بقای کلی، به‌ترتیب 2.1 و 13.4 ماه بود.

برای سرطانی مانند ملانوم یووه‌آل که درمان تأییدشده‌ای ندارد، این نتایج امیدوارکننده است.

نویسنده اصلی مطالعه، دکتر Lars Ny، می‌گوید این ترکیب را با این هدف آزمودند: «امید ما این بود که مهارکننده HDAC سلول‌های سرطانی پنهان‌شده را بازبرنامه‌ریزی کند تا سلول‌های دستگاه ایمنی آن‌ها را شناسایی کنند؛ یعنی ایمنی‌درمانی با مهارکننده‌های PD-1 را مؤثر کنیم.»

با در نظر گرفتن همه جوانب، این کارآزمایی بالینی گرچه به نظر نمی‌رسد کاملاً درمان‌کننده باشد، انتظار را برآورده می‌کند. پژوهشگران برای فهمیدن علت تفاوت‌های بسیار زیاد در میزان پاسخ بیماران، تحلیل‌های ژنتیکی انجام دادند. نتیجه تحلیل ژنتیکی نشان داد این درمان ترکیبی در افرادی که در تومورشان ژن BAP1 فعال و آسیب‌ندیده است بهتر عمل می‌کند. این ژن معمولاً در متاستازها غیرفعال است، اما اکنون دریافتیم که با بهترین پاسخ به ایمنی‌درمانی ارتباط دارد.

در نتیجه، مهار HDAC و ایمنی‌درمانی anti-PD-1 در بخشی از بیماران مبتلا به ملانوم یووه‌آل متاستاتیک به پاسخ‌های پایدار انجامید. بقای طولانی‌تر همچنین با سطوح پایین ctDNA (DNA تومور در خون) یا لاکتات دهیدروژناز ارتباط دارد.

تیم پژوهشی اکنون به بررسی این موضوع ادامه می‌دهد که چرا از دست رفتن ژن BAP1 موجب مقاومت به ایمنی‌درمانی می‌شود و چه تغییرات دیگری در اجزای خون بیماران ملانوم یووه‌آل می‌تواند در میزان بقا پس از ایمنی‌درمانی نقش داشته باشد.

تازه‌ترین پیشرفت‌های درمان ملانوم یووه‌آل؛ خلاصه؟

در ملانوم یووه‌آل که بیش از نیمی از موارد آن هنگام تشخیص در مرحله متاستاتیک شناسایی می‌شوند، ارقام میانه بقای 12 ماهه متأسفانه همچنان ناامیدکننده است و مدیریت متاستاز، به‌ویژه در کبد، بسیار دشوار باقی می‌ماند. درباره نحوه مدیریت این وضعیت توافق نظر اندکی وجود دارد. مطالعات نشان می‌دهند که درمان‌های ناحیه‌ایِ کبد می‌توانند در مقایسه با درمان حاصل از گزینه‌های کنونی درمان سیستمیک، کنترل طولانی‌تری بر بیماری ایجاد کنند.

پشتیبانی از پاسخِ یک نشانگر زیستی دیگر دستگاه ایمنی، یعنی INF نوع 1 نیز راهبردی برای غلبه بر مقاومت ایمنی دانسته می‌شود. رویکردهای داخل‌توموری برای پشتیبانی از این سازوکار در دست بررسی‌اند. تبنتافوسپ با هدایت دوباره سلول‌های T، نامزدی پیشرو برای موفقیت در بقای ملانوم یووه‌آل است. مطالعات درباره پاسخ‌دهندگان و پاسخ‌ندادگان به این درمان به ما امکان می‌دهد بفهمیم این رده از عوامل چگونه سود می‌رساند، سمیت ایجاد می‌کند و دستگاه ایمنی را دوباره هدایت می‌کند.

پیشرفت مهم دیگر در راهبردهای درمان هدفمند ملانوم یووه‌آل، تولید مهارکننده‌های انتخابیِ مسیر پیام‌رسانی YAP/TAZ-TEAD و آزمایش آن‌ها در مدل‌های ملانوم یووه‌آل است که شواهدی از نقش مهم این مسیر در پیام‌رسانی Gαq/11 جهش‌یافته ارائه کرده است. از سوی دیگر، پژوهش درباره درمان هدفمند با مهارکننده‌های نسل دوم PKC نیز ادامه دارد.

مطالعه‌ای درباره پیام‌رسانی آدنوزین و سرکوب ایمنی در ملانوم یووه‌آل و آدنوکارسینوم پانکراس نیز وجود دارد.