Uveal (göz) melanoma üçün pembrolizumab və entinostat, son yeniliklər

Yeni ikinci mərhələ klinik tədqiqatına görə immunoterapiya pembrolizumab ilə epigenetik mexanizm basqılayıcısı entinostat birləşməsi qənaətbəxş müalicə seçimi baxımından çətinlik yaşadığımız uveal (göz) melanoması olan xəstələrdə uzunmüddətli cavablarla effektivlik göstərdi. Anti-PD-1 sinfindən immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru olan pembrolizumab və histon deasetilaza (HDAC) inhibitoru entinostatın sınaqdan keçirildiyi PEMDAC adlı bu tədqiqatın nəticələri Nature Communications jurnalında dərc edildi.

Uveal melanoma nədir?

Uveal melanoma, dəri xərçənglərinin təxminən %5-ni təşkil edən və aqressiv gedişli bədxassəli melanomanın nadir alt növüdür. Uveal melanoma gözün piqment hüceyrələrində başlayır. Melanomaların çoxu kutan (dəri səthi) mənşəlidir və bu növlərdə pembrolizumab kimi nəzarət nöqtəsi inhibitorları sinfindən immunoterapiyalar əksər hallarda təsir göstərmişdir, lakin bu, intraokulyar (gözdaxili) melanoma üçün keçərli deyil. Uveal melanoma xəstələrinin təxminən %50-də metastatik (4-cü mərhələ) xəstəlik yaranır; bu zaman metastaz ən çox qaraciyərdə olur və vəziyyət pis proqnozla (xəstəliyin gedişi) əlaqəlidir.

PEMDAC tədqiqatının təfərrüatları

PEMDAC faza 2 tədqiqatında metastatik uveal melanoması olan 29 xəstə bu iki inhibitor dərmanın birləşməsini aldı.

• Obyektiv cavab göstəricisi %14,
• 18 həftəlik klinik fayda göstəricisi %28 və
• median (ortanca) proqressiyasız və ümumi sağqalım müvafiq olaraq 2.1 və 13.4 ay idi.

Uveal melanoma kimi təsdiqli müalicəsi olmayan xərçəng üçün bu nəticələr ümidvericidir.

Tədqiqatın baş müəllifi Dr. Lars Ny bu birləşməni aşağıdakı məqsədlə sınadıqlarını bildirir: “Ümidimiz HDAC inhibitorunun gizlənən xərçəng hüceyrələrini yenidən proqramlaşdırması və beləliklə immun sistem hüceyrələri tərəfindən aşkarlanması, yəni PD-1 inhibitorları ilə immunoterapiyanın təsirli olması idi.”

Hər şey nəzərə alındıqda bu klinik tədqiqat tam sağaldıcı görünməsə də, gözləntiləri qarşılayır. Tədqiqatçılar xəstələrin nə dərəcədə yaxşı cavab verməsində niyə belə böyük fərqlərin olduğunu anlamaq üçün genetik təhlillər apardılar. Genetik təhlil nəticəsində bu birləşdirilmiş müalicənin şişində BAP1 geni aktiv və zədələnməmiş şəxslərdə daha yaxşı işlədiyi göstərildi. Bu gen metastazlarda adətən qeyri-aktivdir, lakin biz indi onun immunoterapiyaya ən yaxşı cavabla əlaqəli olduğunu tapdıq.

Nəticədə HDAC inhibisiyası və anti-PD-1 immunoterapiyası metastatik uveal melanomalı xəstələrin bir hissəsində davamlı cavablarla nəticələnmişdir. Daha uzun sağqalım həmçinin aşağı ctDNA (qanda şiş DNT-si) səviyyələri və ya laktat dehidrogenaza ilə əlaqəlidir.

Tədqiqat qrupu indi BAP1 gen itkisinin niyə immunoterapiyaya davamlılığa səbəb olduğunu və uveal melanomalı xəstələrdə qan komponentlərindəki başqa hansı dəyişikliklərin immunoterapiyadan sonrakı sağqalım göstəricisinə töhfə verə biləcəyini araşdırmağa davam edir.

Uveal melanoma müalicəsində son yeniliklər – Xülasə?

Diaqnoz zamanı yarısından çoxu metastatik mərhələdə aşkarlanan uveal melanomada 12 aylıq median sağqalım göstəriciləri təəssüf ki, məyusedici olmaqda, xüsusilə qaraciyərə metastazın idarə edilməsi isə çox çətin qalmaqda davam edir. Bunun necə idarə olunacağı barədə fikir birliyi azdır. Tədqiqatlar qaraciyərə yönəlmiş yerli müalicələrin, mövcud sistemik müalicə seçimləri ilə əldə ediləndən daha uzun xəstəlik nəzarəti verə biləcəyini düşündürür.

İmmun sisteminin başqa biomarkeri olan Tip 1 INF cavabını dəstəkləmək də immun davamlılığını aradan qaldırmaq strategiyası kimi görülür. Bu mexanizmi dəstəkləmək üçün şişdaxili yanaşmalar davam edir. Tebentafusp, T hüceyrələrinin yenidən yönləndirilməsi ilə uveal melanomada sağqalım uğuru əldə etmək üçün aparıcı namizəddir. Bu müalicəyə cavab verən və verməyənlərə dair tədqiqatlar bu vasitə sinfinin necə fayda verdiyini, toksiklik yaratdığını və immun sistemini necə yenidən yönləndirdiyini anlamağımıza imkan verəcək.

Uveal melanomada hədəfə yönəlmiş müalicə strategiyaları üçün mühüm yenilik də seçici YAP/TAZ-TEAD siqnal yolu inhibitorlarının hazırlanması və onların uveal melanoma modellərində sınanmasının bu yolun mutant Gαq/11 siqnallaşmasında mühüm rol oynadığına dair sübut verməsidir. Digər tərəfdən, ikinci nəsil PKC inhibitorları ilə hədəfə yönəlmiş müalicə üzrə də tədqiqatlar davam edir.

Uveal melanoma və pankreas adenokarsinomasında adenozin siqnallaşması və immun basqılanmanı araşdıran tədqiqat da var.