Pembrolizumab plus entinostat în melanomul uveal (ocular) și progresele recente

Conform unui nou studiu clinic de fază a doua, imunoterapia pembrolizumab plus un inhibitor al mecanismelor epigenetice numit entinostat formează o combinație pentru pacienții cu melanom uveal (ocular), boală pentru care găsim greu opțiuni terapeutice satisfăcătoare; combinația a demonstrat eficacitate cu răspunsuri de lungă durată. Un inhibitor al punctelor de control imunitar din clasa anti-PD-1 este pembrolizumab. Rezultatele studiului PEMDAC, care a testat pembrolizumab și entinostat, inhibitor al histon-deacetilazei (HDAC), au fost publicate în Nature Communications.

Ce este melanomul uveal?

Melanomul uveal este un subtip rar al melanomului malign, care reprezintă aproximativ 5% dintre cancerele de piele și are o evoluție agresivă. Melanomul malign uveal începe în celulele pigmentare ale ochiului. Majoritatea melanoamelor sunt cutanate (de la suprafața pielii), iar imunoterapiile din clasa inhibitorilor punctelor de control, precum pembrolizumab, au efect în multe cazuri; acest lucru nu este valabil pentru melanomul intraocular (din interiorul ochiului). Aproximativ 50% dintre pacienții cu melanom uveal dezvoltă boală metastatică (stadiul 4), cel mai frecvent cu metastaze hepatice, situație asociată unui prognostic nefavorabil (evoluției bolii).

Detaliile studiului PEMDAC

În studiul de fază 2 PEMDAC, 29 de pacienți cu melanom uveal metastatic au primit combinația celor două medicamente inhibitoare.

• Rata de răspuns obiectiv a fost de 14%,
• rata beneficiului clinic la 18 săptămâni a fost de 28%, iar
• supraviețuirea mediană (valoarea de mijloc) fără progresie și cea globală au fost de 2,1 și, respectiv, 13,4 luni.

Aceste rezultate sunt promițătoare pentru un cancer precum melanomul uveal, fără tratament aprobat.

Autorul principal, dr. Lars Ny, a explicat de ce au testat combinația: „Speranța noastră era ca inhibitorul HDAC să reprogrameze celulele canceroase ascunse, astfel încât să fie identificate de celulele sistemului imunitar, adică să facă eficientă imunoterapia cu inhibitori PD-1.”

Luând totul în considerare, studiul îndeplinește așteptările, deși nu pare pe deplin curativ. Pentru a înțelege de ce există diferențe atât de mari în răspunsul pacienților, cercetătorii au efectuat analize genetice. Acestea au arătat că tratamentul combinat funcționează mai bine la persoanele ale căror tumori prezintă gena BAP1 activă și intactă. De obicei, gena este inactivă în metastaze, dar acum am constatat asocierea ei cu cel mai bun răspuns la imunoterapie.

În concluzie, inhibarea HDAC și imunoterapia anti-PD-1 au produs răspunsuri durabile la o parte dintre pacienții cu melanom uveal metastatic. Supraviețuirea mai lungă a fost asociată și cu niveluri scăzute de ctDNA (ADN tumoral în sânge) sau de lactat-dehidrogenază.

Echipa continuă să cerceteze de ce pierderea genei BAP1 provoacă rezistență la imunoterapie și ce alte modificări ale componentelor sanguine pot contribui la supraviețuirea după imunoterapie a pacienților cu melanom uveal.

Progrese recente în tratamentul melanomului uveal – Rezumat?

În melanomul uveal, la care peste jumătate dintre cazuri sunt depistate în stadiu metastatic la diagnostic, supraviețuirea mediană de 12 luni rămâne, din păcate, dezamăgitoare, iar gestionarea metastazelor, în special hepatice, foarte dificilă. Există puțin consens privind abordarea acestei situații. Studiile sugerează că, la nivelul ficatului, tratamentele regionale pot oferi un control al bolii mai îndelungat decât cel obținut cu opțiunile sistemice disponibile.

Susținerea răspunsului unui alt biomarker al sistemului imunitar, INF de tip 1, este considerată și o strategie de depășire a rezistenței imune. Abordările intratumorale pentru susținerea acestui mecanism continuă. Tebentafusp este un candidat de prim-plan pentru îmbunătățirea supraviețuirii în melanomul uveal prin redirecționarea celulelor T. Studiile la cei care răspund sau nu acestui tratament ne vor ajuta să înțelegem cum această clasă de agenți aduce beneficii, produce toxicitate și redirecționează sistemul imunitar.

Un progres important în strategiile de terapie țintită pentru melanomul uveal este dezvoltarea inhibitorilor selectivi ai căii de semnalizare YAP/TAZ-TEAD și testarea lor în modele de melanom uveal, care oferă dovezi privind rolul important al acestei căi în semnalizarea mutantă Gαq/11. Totodată, continuă cercetările privind terapia țintită cu inhibitori PKC de generația a doua.

Există și un studiu privind semnalizarea adenozinică și imunosupresia în melanomul uveal și adenocarcinomul pancreatic.