უვეალური (თვალის) მელანომისთვის pembrolizumab და entinostat და ბოლო მიღწევები

ახალი მეორე ფაზის კლინიკური კვლევის მიხედვით, იმუნოთერაპია pembrolizumab -ისა და ეპიგენეტიკური მექანიზმის ინჰიბიტორ entinostat -ის კომბინაციამ ხანგრძლივი პასუხებით ეფექტიანობა აჩვენა დამაკმაყოფილებელი მკურნალობის ვარიანტების სიმცირის მქონე უვეალური (თვალის) მელანომის მქონე პაციენტებში. Anti-PD-1 კლასის იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორ pembrolizumab-ისა და ჰისტონდეაცეტილაზის (HDAC) ინჰიბიტორ entinostat-ის გამომცდელი PEMDAC კვლევის შედეგები Nature Communications ჟურნალში გამოქვეყნდა.

რა არის უვეალური მელანომა?

უვეალური მელანომაკანის კიბოს შემთხვევების დაახლოებით 5%-ის მომცველი და აგრესიული მიმდინარეობის მქონე ავთვისებიანი მელანომის იშვიათი ქვეტიპია. უვეალური მელანომა თვალის პიგმენტურ უჯრედებში იწყება. მელანომის უმეტესობა კანის ზედაპირიდან წარმოიშობა და ამ ტიპებში pembrolizumab-ის მსგავსი საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი იმუნოთერაპიები მრავალ შემთხვევაში მოქმედებს, თუმცა ეს თვალშიდა მელანომას არ ეხება. უვეალური მელანომის პაციენტთა დაახლოებით 50%-ს მეტასტაზური (4. სტადიის) დაავადება უვითარდება, ყველაზე ხშირად ღვიძლში მეტასტაზებით, რაც ცუდ პროგნოზთან (დაავადების მიმდინარეობასთან) არის დაკავშირებული.

PEMDAC კვლევის დეტალები

PEMDAC-ის 2 ფაზის კვლევაში მეტასტაზური უვეალური მელანომის მქონე 29 პაციენტმა ამ ორი ინჰიბიტორი პრეპარატის კომბინაცია მიიღო.

• ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 14%,
• 18-კვირიანი კლინიკური სარგებლის მაჩვენებელი 28% და
• მედიანური პროგრესირების გარეშე და საერთო გადარჩენა, შესაბამისად, 2,1 და 13,4 თვე იყო.

უვეალური მელანომის მსგავსი კიბოსთვის, რომელსაც დამტკიცებული მკურნალობა არ აქვს, ეს შედეგები იმედის მომცემია.

მთავარი ავტორი დოქტორი Lars Ny ამბობს, რომ კომბინაცია ამ მიზნით გამოსცადეს: „იმედი გვქონდა, რომ HDAC ინჰიბიტორი დამალულ კიბოს უჯრედებს გადააპროგრამებდა და ამით იმუნური სისტემის უჯრედებისთვის მათ ამოსაცნობს გახდიდა, ანუ PD-1 ინჰიბიტორებით იმუნოთერაპიას ეფექტიანს გახდიდა.“

ყველაფრის გათვალისწინებით, ეს კლინიკური კვლევა მოლოდინს პასუხობს, თუმცა სრულად განმკურნებელი არ ჩანს. მკვლევრებმა პაციენტების პასუხებს შორის ასეთი დიდი განსხვავებების გასაგებად გენეტიკური ანალიზები ჩაატარეს. აღმოჩნდა, რომ კომბინაცია უკეთ მოქმედებდა იმ ადამიანებში, რომელთა სიმსივნეშიც BAP1 გენი აქტიური და დაუზიანებელი იყო. ეს გენი მეტასტაზებში ჩვეულებრივ არააქტიურია, თუმცა ახლა აღმოვაჩინეთ, რომ ის იმუნოთერაპიაზე საუკეთესო პასუხთანაა დაკავშირებული.

დასკვნის სახით, HDAC ინჰიბირებამ და anti-PD-1 იმუნოთერაპიამ მეტასტაზური უვეალური მელანომის მქონე პაციენტების ნაწილში ხანგრძლივი პასუხები გამოიწვია. უფრო ხანგრძლივი გადარჩენა ასევე დაკავშირებულია დაბალ ctDNA-ის (სისხლში სიმსივნური DNA-ის) დონესთან ან ლაქტატდეჰიდროგენაზასთან.

გუნდი ახლა აგრძელებს იმის კვლევას, რატომ იწვევს BAP1 გენის დაკარგვა იმუნოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობას და სისხლის კომპონენტების რომელმა სხვა ცვლილებებმა შეიძლება იმოქმედოს უვეალური მელანომის მქონე პაციენტების იმუნოთერაპიის შემდგომ გადარჩენაზე.

უვეალური მელანომის მკურნალობის ბოლო მიღწევები — შეჯამება?

უვეალური მელანომისას, რომლის შემთხვევების ნახევარზე მეტი დიაგნოზის დასმისას მეტასტაზურ სტადიაზე ვლინდება, მედიანური 12-თვიანი გადარჩენა კვლავ იმედგამაცრუებელია და განსაკუთრებით ღვიძლის მეტასტაზების მართვა მნიშვნელოვნად რთულია. მართვის შესახებ შეთანხმებაც მცირეა. კვლევები მიანიშნებს, რომ ღვიძლზე მიმართული რეგიონული მკურნალობებიარსებული სისტემური მკურნალობის ვარიანტებზე უფრო ხანგრძლივ დაავადების კონტროლს შეიძლება უზრუნველყოფდეს.

იმუნური სისტემის კიდევ ერთი ბიომარკერის, ტიპი 1 INF პასუხის მხარდაჭერაც იმუნური რეზისტენტობის დაძლევის სტრატეგიად მიიჩნევა. ამ მექანიზმის მხარდასაჭერი ინტრატუმორული მიდგომების კვლევა გრძელდება. TebentafuspT უჯრედების გადამისამართებით უვეალური მელანომის გადარჩენაში წარმატების მისაღწევად წამყვანი კანდიდატია. ამ მკურნალობაზე მოპასუხეებსა და არმოპასუხეებზე კვლევები დაგვეხმარება გავიგოთ, როგორ მოაქვს ამ კლასს სარგებელი, როგორ წარმოქმნის ტოქსიკურობას და როგორ გადაამისამართებს იმუნურ სისტემას.

უვეალური მელანომის მიზანმიმართული მკურნალობის სტრატეგიებისთვის მნიშვნელოვანი მიღწევაა სელექციური YAP/TAZ-TEAD სასიგნალო გზის ინჰიბიტორების წარმოება და მათი უვეალური მელანომის მოდელებში გამოცდა, რაც მტკიცებულებას იძლევა, რომ ამ გზას მუტანტურ Gαq/11 სიგნალიზაციაში მნიშვნელოვანი როლი აქვს. მეორე თაობის PKC ინჰიბიტორებით მიზანმიმართული მკურნალობაც კვლავ კვლევის საგანია.

არსებობს უვეალურ მელანომასა და პანკრეასის ადენოკარცინომაში ადენოზინის სიგნალიზაციისა და იმუნური დათრგუნვის შემსწავლელი კვლევაც.