Пембролизумаб плюс энтиностат при увеальной (глазной) меланоме и последние достижения

Согласно новому клиническому исследованию второй фазы, сочетание иммунотерапевтического препарата пембролизумаба и подавляющего эпигенетические механизмы препарата энтиностата продемонстрировало эффективность в виде длительных ответов у пациентов с увеальной (глазной) меланомой, для которой нам трудно подобрать удовлетворительный вариант лечения. Ингибитор иммунных контрольных точек класса Anti-PD-1 пембролизумаб и ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) энтиностат изучались в исследовании PEMDAC, результаты которого в журнале Nature Communications были опубликованы.

Что такое увеальная меланома?

Увеальная меланома — редкий подтип составляющей около 5% случаев рака кожи и агрессивно протекающей злокачественной меланомы. Увеальная меланома начинается в пигментных клетках глаза. Большинство меланом имеют кожное происхождение (возникают на поверхности кожи), и при этих видах иммунотерапия класса ингибиторов контрольных точек, например пембролизумаб, во многих случаях оказалась эффективной; однако это не относится к внутриглазной (интраокулярной) меланоме. Примерно у 50% пациентов с увеальной меланомой развивается метастатическое заболевание (4-я стадия); при этом метастазы чаще всего возникают в печени, что связано с неблагоприятным прогнозом (течением заболевания).

Подробности исследования PEMDAC

В исследовании PEMDAC фазы 2 комбинацию этих двух препаратов-ингибиторов получали 29 пациентов с метастатической увеальной меланомой.

• Частота объективного ответа составила 14%,
• частота клинической пользы через 18 недель — 28%, а
• медианная (срединная) выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость — соответственно 2.1 и 13.4 месяца.

Эти результаты обнадёживают для такого онкологического заболевания, как увеальная меланома, при котором нет одобренного лечения.

Ведущий автор исследования д-р Lars Ny объясняет, с какой целью они испытали эту комбинацию: «Мы надеялись, что ингибитор HDAC перепрограммирует скрывающиеся раковые клетки, благодаря чему они будут распознаны клетками иммунной системы, то есть иммунотерапия ингибиторами PD-1 станет эффективной».

В целом это клиническое исследование оправдывает ожидания, хотя и не выглядит полностью излечивающим. Чтобы понять, почему степень ответа пациентов настолько различалась, исследователи провели генетический анализ. Он показал, что эта комбинированная терапия лучше действует у людей, в опухоли которых ген BAP1 активен и не повреждён. Этот ген обычно неактивен в метастазах, однако сейчас мы обнаружили его связь с наилучшим ответом на иммунотерапию.

Таким образом, ингибирование HDAC и anti-PD-1 иммунотерапия привели к длительным ответам у части пациентов с метастатической увеальной меланомой. Более длительная выживаемость также связана с низкими уровнями ctDNA (ДНК опухоли в крови) или лактатдегидрогеназой.

Исследовательская группа продолжает выяснять, почему утрата гена BAP1 вызывает устойчивость к иммунотерапии и какие другие изменения компонентов крови у пациентов с увеальной меланомой могут способствовать выживаемости после иммунотерапии.

Последние достижения в лечении увеальной меланомы — краткое резюме?

При увеальной меланоме, более половины случаев которой на момент постановки диагноза выявляются уже на метастатической стадии, медианная выживаемость в 12 месяцев, к сожалению, продолжает разочаровывать; особенно трудно справляться с метастазами в печени. Единого мнения о том, как вести эту ситуацию, почти нет. Исследования позволяют предположить, что направленные на печень регионарные методы лечения могут обеспечивать более длительный контроль заболевания, чем существующие варианты системной терапии.

Поддержка другого биомаркера иммунной системы — ответа INF типа 1 — также рассматривается как стратегия преодоления иммунной резистентности. Продолжается изучение внутриопухолевых подходов для поддержки этого механизма. Тебентафусп — ведущий кандидат на улучшение выживаемости при увеальной меланоме путём перенаправления T-клеток. Изучение пациентов, отвечающих и не отвечающих на это лечение, позволит понять, как данный класс препаратов приносит пользу, вызывает токсичность и перенаправляет иммунную систему.

Важным достижением в стратегии таргетного лечения увеальной меланомы стало создание селективных ингибиторов YAP/TAZ-TEAD сигнального пути и их испытание на моделях увеальной меланомы, давшее доказательства важной роли этого пути в передаче сигналов мутантного Gαq/11. С другой стороны, продолжаются исследования таргетного лечения ингибиторами PKC второго поколения.

Также проводится исследование аденозиновой сигнализации и подавления иммунитета при увеальной меланоме и аденокарциноме поджелудочной железы.