Uveal (göz) melanom için pembrolizumab artı entinostat ve son gelişmeler

İkinci aşama yeni bir klinik araştırmaya göre immünoterapi pembrolizumab artı epigenetik mekanizma baskılayıcı entinostat kombinasyonu, tatmin edici tedavi seçeneği konusunda sıkıntı yaşadığımız uveal (göz) melanoma sahip hastalarda uzun süreli yanıtlar ile etkinlik gösterdi. Anti-PD-1 sınıfından bir immün kontrol noktası inhibitörü olan pembrolizumab ve histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü entinostatın denendiği bu PEMDAC adlı çalışmanın sonuçları, Nature Communications dergisinde yayımlandı.

Uveal melanom nedir?

Uveal melanom, deri kanserlerinin %5 kadarını oluşturan ve agresif bir gidişata sahip olan malign melanomun nadir bir alt türüdür. Uveal melanom, gözün pigment hücrelerinde başlar. Melanomun çoğu kutanöz (cilt yüzeyi) kaynaklıdır ve bu türler için pembrolizumab gibi kontrol noktası inhibitörleri sınıfından immünoterapiler çoğu vakalarda etki sağlamıştır ancak bu, intraoküler (göz içi) melanoma için geçerli değildir. Uveal melanom hastalarının yaklaşık %50’si metastatik (4. evre) hastalık geliştirmektedir ki bu, en yaygın olarak karaciğerde metastaz vardır ve bu durum kötü prognoz (hastalık gidişatı) ile ilişkilidir.

PEMDAC çalışmasının detayları

PEMDAC faz 2 çalışmasında, metastatik uveal melanomu olan 29 hasta bu iki inhibitor ilacın kombinasyonu aldı.

• Objektif yanıt oranı %14,
• 18 haftalık klinik yarar oranı %28 ve
• meydan (ortanca) progresyonsuz ve genel sağkalım, sırasıyla, 2.1 ve 13.4 aydı.

Uveal melanom gibi, onaylı bir tedavinin olmadığı bir kanser için bu sonuçlar umut vericidir.

Çalışmanın baş yazarı Dr. Lars Ny, bu kombinasyonu şu amaçla denediklerini ifade ediyor: “Umudumuz, HDAC inhibitörünün gizlenen kanser hücrelerini yeniden programlaması ve böylelikle bağışıklık sistemi hücreleri tarafından tespit edilmesiydi, yani PD-1 inhibitörleri ile immünoterapiyi etkili kılmaktı.”

Her şey hesaba katıldığında bu klinik çalışma, tam tedavi edici gibi gözükmese de beklentiyi karşılıyor. Araştırmacılar hastaların ne kadar iyi yanıt verdiğine dair neden bu kadar büyük farkların olduğunu anlamak için genetik analizler yaptılar. Genetik analiz sonucunda, bu kombinasyon tedavisinin, tümöründe BAP1 geni aktif ve zarar görmemiş kişilerde daha iyi çalıştığı gösterildi. Bu gen, metastazlarda genelde inaktiftir, ancak biz şu anda immünoterapiye en iyi yanıt ile ilişkili olduğunu bulduk.

Sonuç olarak, HDAC inhibasyonu ve anti-PD-1 immünoterapisi, metastatik uveal melanomu olan hastaların bir kısmında kalıcı yanıtlar ile sonuçlanmıştır. Daha uzun sağkalım ayrıca, düşük ctDNA (kanda tümör DNA'sı) seviyeleri veya laktak dehidrojenaz ile de ilişkilidir.

Araştırma ekibi şimdi, BAP1 gen kaybının neden immünoterapiye dirence sebep olduğunu ve uveal melanomu olan hastalarda kan bileşenlerindeki hangi diğer değişikliklerin immünoterapi sonrası sağkalımı oranına katkı sağlayabileceğini araştırmaya devam etmektedir.

Uveal melanom tedavisinde son gelişmeler – Özet?

Tanı anında yarıdan fazlası metastatik evrede saptanan uveal melanomda, 12 aylık ortanca sağkalım oranları maalesef ki hayal kırıklığı olmaya ve özellikle karaciğere olan metastaz durumunun yönetimi önemli derecede zor olmaya devam etmektedir. Bu durumun nasıl yönetileceği konusunda çok az fikir birliği bulunmaktadır. Çalışmalar, karaciğere yönelik bölgesel tedavilerin, mevcut sistemik tedavi seçenekleri ile elde edilen tedaviden daha uzun süreli hastalık kontrolü sağlayabileceğini düşündürmektedir.

İmmün sistemin bir başka biyobelirteci olan Tip 1 INF yanıtını desteklemek de bağışıklık direncinin üstesinden gelmede bir strateji olarak görülmektedir. Bu mekanizmayı destelemek için intratümöral yaklaşımlar devam etmektedir. Tebentafusp, T-hücresinin yeniden yönlendirilmesi ile uveal melanom sağkalımında başarılı olunması için öncü bir adaydır. Bu tedaviye yanıt veren ve vermeyenlere ilişkin yapılan çalışmalar, bu ajan sınıfının nasıl faydalı olduğunu, toksisite ürettiğini ve bağışıklık sistemini nasıl yeniden yönlendirdiğini anlamamızı sağlayacaktır.

Uveal melanomunda hedefe yönelik tedavi stratejileri için önemli bir gelişme de seçici YAP/TAZ-TEAD sinyal yolağı inhibitörlerinin üretilmesi ve bunların uveal melanom modellerinde test edilmesinin, bu yolağın mutant Gαq/11 sinyallemesinde önemli bir rol oynadığına dair kanıtlar sunmasıdır. Öte yandan ikinci nesil PKC inhibitörleri ile hedefe yönelik tedavi de araştırmalar devam etmektedir.

Uveal melanom ve pankreas adenokarsinomunda adenozin sinyallemesi ve bağışıklık baskılamayı inceleyen bir çalışma da bulunmaktadır.