Pembrolizumab plus Entinostat beim uvealen Melanom (Augenmelanom) und neue Entwicklungen

Einer neuen klinischen Studie in der zweiten Phase zufolge zeigte die Immuntherapie Pembrolizumab in Kombination mit dem epigenetische Mechanismen hemmenden Entinostat bei Patienten mit einer Erkrankung, für die uns zufriedenstellende Behandlungsmöglichkeiten fehlen, nämlich uvealem (Augen-)Melanom Wirksamkeit mit lang anhaltenden Antworten. Ein Immuncheckpoint-Inhibitor aus der Anti-PD-1-Klasse ist Pembrolizumab. Die Ergebnisse der PEMDAC-Studie, in der es zusammen mit dem Histondeacetylase(HDAC)-Hemmer Entinostat erprobt wurde, erschienen in Nature Communications.

Was ist ein uveales Melanom?

Das uveale Melanom ist eine seltene Unterart des etwa 5% der Hautkrebserkrankungen ausmachenden und aggressiv verlaufenden malignen Melanoms. Es beginnt in den Pigmentzellen des Auges. Die meisten Melanome sind kutanen Ursprungs, also von der Hautoberfläche, und bei diesen Formen haben Immuntherapien aus der Klasse der Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab in den meisten Fällen gewirkt. Dies gilt jedoch nicht für das intraokulare (im Auge gelegene) Melanom. Etwa 50% der Patienten mit uvealem Melanom entwickeln eine metastatische Erkrankung (Stadium 4), bei der Metastasen am häufigsten in der Leber auftreten, was mit einer schlechten Prognose (Krankheitsverlauf) verbunden ist.

Einzelheiten der PEMDAC-Studie

In der Phase-2-Studie PEMDAC erhielten 29 Patienten mit metastatischem uvealem Melanom die Kombination dieser beiden hemmenden Medikamente.

• Die objektive Ansprechrate betrug 14%,
• die klinische Nutzenrate nach 18 Wochen 28% und das
• mediane progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben 2,1 beziehungsweise 13,4 Monate.

Bei einer Krebsart wie dem uvealen Melanom, für die es keine zugelassene Behandlung gibt, sind diese Ergebnisse vielversprechend.

Der Hauptautor der Studie, Dr. Lars Ny, erklärte, dass sie die Kombination mit folgendem Ziel erprobt hätten: “Wir hofften, dass der HDAC-Hemmer verborgene Krebszellen umprogrammiert, damit sie von Zellen des Immunsystems erkannt werden, also die Immuntherapie mit PD-1-Hemmern wirksam wird.”

Insgesamt erfüllt diese klinische Studie die Erwartungen, obwohl sie nicht vollständig heilend zu sein scheint. Um die großen Unterschiede im Ansprechen der Patienten zu verstehen, führten die Forschenden genetische Analysen durch. Diese zeigten, dass die Kombinationstherapie bei Menschen besser wirkte, in deren Tumor das BAP1-Gen aktiv und unbeschädigt ist. Dieses Gen ist in Metastasen meist inaktiv, doch wir haben nun festgestellt, dass es mit dem besten Ansprechen auf die Immuntherapie verbunden ist.

Zusammenfassend führte die HDAC-Hemmung zusammen mit Anti-PD-1-Immuntherapie bei einem Teil der Patienten mit metastatischem uvealem Melanom zu dauerhaften Antworten. Ein längeres Überleben war auch mit niedrigen ctDNA-Werten (Tumor-DNA im Blut) oder Laktakdehydrogenase verbunden.

Das Forschungsteam untersucht nun weiter, warum der Verlust des BAP1-Gens eine Resistenz gegen die Immuntherapie verursacht und welche weiteren Veränderungen der Blutbestandteile bei Patienten mit uvealem Melanom zur Überlebensrate nach Immuntherapie beitragen könnten.

Neue Entwicklungen bei der Behandlung des uvealen Melanoms – Zusammenfassung?

Beim uvealen Melanom, das bei mehr als der Hälfte bereits bei der Diagnose im metastatischen Stadium entdeckt wird, bleiben die medianen Überlebensraten von 12 Monaten leider enttäuschend. Besonders die Behandlung von Lebermetastasen ist weiterhin sehr schwierig. Es besteht wenig Einigkeit darüber, wie dies angegangen werden soll. Studien legen nahe, dass auf die Leber gerichtete regionale Behandlungen eine länger anhaltende Krankheitskontrolle ermöglichen könnten als die Behandlung mit den derzeitigen systemischen Therapieoptionen.

Auch die Unterstützung der Antwort eines weiteren Biomarkers des Immunsystems, Typ-1-INF, gilt als Strategie zur Überwindung der Immunresistenz. Intratumorale Ansätze zur Förderung dieses Mechanismus werden weiter verfolgt. Tebentafusp ist ein führender Kandidat für einen Überlebenserfolg beim uvealen Melanom durch Umleitung von T-Zellen. Untersuchungen von Ansprechenden und Nichtansprechenden werden uns helfen zu verstehen, wie diese Wirkstoffklasse nützt, Toxizität erzeugt und das Immunsystem neu ausrichtet.

Eine wichtige Entwicklung bei zielgerichteten Behandlungsstrategien für das uveale Melanom ist auch die Herstellung selektiver YAP/TAZ-TEAD-Signalweghemmer und ihre Erprobung in Modellen des uvealen Melanoms, die Belege für die wichtige Rolle dieses Signalwegs bei der mutierten Gαq/11-Signalgebung liefert. Andererseits wird auch die zielgerichtete Behandlung mit PKC-Hemmern der zweiten Generation weiter untersucht.

Es gibt außerdem eine Studie, die Adenosinsignalgebung und Immunsuppression beim uvealen Melanom und beim Pankreasadenokarzinom untersucht.