Ce este testul Signatera? Măsurarea riscului de recidivă prin testarea ADN-ului tumoral circulant

Pentru o introducere rapidă în subiect, să prezentăm pe scurt testul de biopsie lichidă Signatera al Natera, companie de biotehnologie lider mondial în acest domeniu.

Ce este testul Signatera și cum se efectuează?

Signatera este un test de biopsie lichidă personalizat, specific tumorii, un test inovator de monitorizare a cancerului care detectează cu precizie ADN-ul tumoral liber circulant (ctDNA) din sânge.

În ce situații poate fi folosit testul Signatera:

• pentru detectarea prezenței oricărei boli reziduale (rămase) după operație
• pentru evaluarea răspunsului la tratament în timpul acestuia
• pentru monitorizarea recidivei precoce a cancerului după tratament

Cauza recidivei cancerului după operație sunt celulele tumorale rămase în circulație?

Studii științifice importante prezentate recent sugerează că fragmentele de ADN tumoral din circulația sanguină, în cancerele colorectale (ale intestinului gros), pot reprezenta, pentru boala minimă reziduală (rămasă), un biomarker.

Cancerele nemetastatice de colon (fără răspândire la distanță în organism) pot recidiva după operație?

Pacienții cu cancer de colon în stadiul-2 și stadiul-3 au un risc de 20-30% de recidivă (reapariție). Totuși, în funcție de caracteristicile genetice și biologice ale tumorii, acest risc poate fi cu 10% mai mic sau cu 50% mai mare.

La pacienții cu cancer de colon în stadiul 1, riscul de recidivă este sub 10%.

Cu cât reduce tratamentul adjuvant administrat după operație riscul de recidivă în cancerele de colon nemetastatice?

Terapia adjuvantă este tratamentul administrat după tratamentul principal (de exemplu operația), pentru a reduce riscul de recidivă. În cancerele colorectale, chimioterapia adjuvantă (5FU și oxalipatin) poate reduce riscul de recidivă la jumătate.

Pentru ce pacienți este mai benefică terapia adjuvantă?

Recomandăm în general terapia adjuvantă (chimioterapia după operație) pacienților cu cancer colorectal în stadiul 3. Nu o folosim la pacienții în stadiul 1. În stadiul 2, problema terapiei adjuvante este mai complicată. Nu știm exact cine va beneficia. Pot fi analizate caracteristicile clinice ale pacientului, precum constatările histologice nefavorabile, prezența unei tumori T4 (mari) și afectarea ganglionilor limfatici, însă acestea sunt markeri biologici și clinici destul de slabi.

Care este efectul terapiei adjuvante la persoanele cu boală minimă reziduală?

Deși utilitatea terapiei adjuvante pentru pacienții la care boala minimă reziduală (rămasă) după operație este detectată prin ADN-ul tumoral din circulație este încă evaluată în studii mai mari, datele obținute până acum au arătat că, la urmărirea pe termen lung, terapia adjuvantă a fost utilă la unul din 3 pacienți.

Care este cea mai simplă modalitate de a diagnostica boala minimă reziduală?

Cea mai bună tehnică de diagnostic este măsurarea ADN-ului tumoral din circulație prin biopsie lichidă. Această măsurare este o metodă diagnostică mai sensibilă chiar decât metodele imagistice. Testele urmăresc să găsească în sângele pacientului mutațiile și sunt suficient de sensibile pentru a detecta mutații prezente în doar 1 din 100000 de fragmente de ADN.

Care este diferența dintre testele ADN tumor-informed și tumor-agnostic?

Avem 2 metode principale de a identifica prezența cancerului în organism: testul ADN tumor-informed și testul ADN tumor-agnostic.

• În abordarea tumor-informed, secvențiem ADN-ul unei tumori îndepărtate chirurgical și apoi căutăm anumite mutații care corespund profilului tumoral. Așadar, știm bine ce căutăm, iar când găsim, precizia este foarte mare.
• În abordarea tumor-agnostic (independentă de tumoră), secvențiem gene frecvent mutate în cancerul colorectal. Nu include informații specifice pacientului. Avantajul este că testul e mai puțin complex și poate fi făcut rapid. Totuși, poate fi fals pozitiv și din motive care nu țin de boala minimă reziduală.

Când trebuie să recoltăm sânge după operație pentru a detecta boala minimă reziduală?

Deoarece există și un proces de vindecare, trebuie să așteptăm 2-3 săptămâni pentru recoltarea probelor de sânge. După operație, organismul eliberează în sânge mult ADN normal pentru a vindeca țesuturile lezate, ceea ce îngreunează observarea ADN-ului anormal. De aceea, recoltăm probe după 2-3 săptămâni de la operație și, de cele mai multe ori, înainte de începerea terapiei adjuvante.

Testul pentru boala minimă reziduală al unui pacient a fost negativ și nu s-a administrat terapie adjuvantă. Dacă următorul test este pozitiv, trebuie începută terapia adjuvantă?

Nu cunoaștem pe deplin răspunsul, dar sunt proiectate studii pentru a-l afla. Așteptarea noastră este ca, și dacă nu administrăm inițial terapia adjuvantă, să putem apela ulterior la ea pentru a vindeca boala.

Trecerea ADN-ului tumoral circulant de la pozitiv la negativ poate fi folosită pentru a decide oprirea terapiei adjuvante?

Sperăm că într-o zi va fi așa. Potrivit cunoștințelor actuale, pentru a putea spune că s-a produs vindecarea, ADN-ul tumoral trebuie eliminat din circulație. Totuși, aceasta nu arată singură că boala nu va recidiva. Demonstrarea absenței ADN-ului tumoral din circulație este o cale bună de a vedea dacă tratamentul funcționează, însă utilizarea sa ca „criteriu final de evaluare” (endpoint) necesită mai multe cercetări. Încă nu cunoaștem efectul acestei situații asupra supraviețuirii după dispariția bolii. În prezent este utilizată în studii mici, pentru a vedea dacă noile tratamente sunt promițătoare.

Ce studii privesc eliminarea ADN-ului tumoral din circulație ca pe un posibil criteriu final?

• Există un studiu clinic de fază 1b/2 pe 15 pacienți cu cancer colorectal, care au ADN tumoral circulant, dar fără boală vizibilă imagistic (cod NCT03436563). Toți pacienții primesc în acest studiu un inhibitor TGF-Beta și o imunoterapie din clasa anti-PD-L1. În paralel, răspunsul este evaluat pe baza eliminării ADN-ului tumoral din sânge.
• Într-un alt studiu de fază 2 aflat în curs, este planificată dezvoltarea unui vaccin numit RO7198457, pe bază de mRNA (RNA mesager), la pacienții cu cancer colorectal în stadiul 2 și stadiul 3, cu ADN tumoral în sânge (cod NCT04486378).
• În studiul său de fază 2/3, COBRA, NRG Oncology cercetează legătura dintre ADN-ul tumoral din sânge și beneficiul tratamentului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul 2A (NCT04068103).

Ce alți markeri există pentru detectarea bolii minime reziduale?

• După cum s-a spus, majoritatea acestor cercetări se referă la mutații ADN, dar cercetătorii examinează și metilările ADN, deoarece acestea pot fi specifice anumitor cancere și pot crește sensibilitatea testului.
• O altă abordare examinează dimensiunile fragmentelor de ADN. Dimensiunea fragmentelor de ADN ale celulelor canceroase poate diferi de cea a celulelor normale, sănătoase.

La ce întrebări despre ADN-ul tumoral observat în circulație trebuie să răspundem?

Trebuie să validăm rezultatele acestor teste și să aflăm cât de des trebuie efectuat testul. Mai întâi însă trebuie să răspundem la întrebările:

• Ce trebuie făcut dacă se observă ADN tumoral în circulația pacienților care au primit terapiile adjuvante?
• Ce tratamente noi putem aplica pentru a-i vindeca?

Răspunsurile la aceste întrebări sunt foarte importante pentru noi.

Care este abordarea privind testarea ADN-ului tumoral circulant și frecvența testării?

Compania de biotehnologie lider mondial în acest domeniu este Natera, iar testul tumor-informed dezvoltat de această companie, numit Signatera, poate depista ADN-ul tumoral din sânge și boala minimă reziduală, fiind efectuat la fiecare 3 luni. În prezent, este singurul test disponibil comercial pe piață, dar știm că vor exista și altele. Numeroase organizații și-au dezvoltat deja propriile teste și multe vor continua să le dezvolte.

Recomandări privind testele care evidențiază ADN-ul tumoral circulant

Grupurile de lucru pentru colon și rectal-anal ale Institutului Național al Cancerului din SUA (The multidisciplinary Colon and Rectal-Anal Task Forces of the United States National Cancer Institute) au publicat în iulie 2020, în Nature Reviews Clinical Oncology, un studiu despre testul Signatera folosit în cancerul colorectal. Scopul era să rezume cunoștințele despre utilitatea testului, să evidențieze eficacitatea tehnologiilor care vor fi dezvoltate pentru el și să ofere îndrumare pentru îmbunătățirea adoptării clinice. Un alt aspect important este adecvarea testului la situația în care va fi utilizat. Aceasta înseamnă că poate fi necesară alegerea unor teste diferite pentru a opri sau intensifica tratamentul în funcție de rezultat.

Ce alte beneficii pot avea testele care detectează ADN-ul tumoral circulant?

Aceste teste vor fi un precursor important în dezvoltarea de medicamente noi. Consider că monitorizarea ADN-ului tumoral circulant va schimba regulile terapiei adjuvante. Evidențierea răspunsului sau a necesității tratamentului prin biopsii lichide va arăta și dacă un anumit medicament candidat pentru cancer poate fi evaluat printr-un studiu pe 20 de pacienți, în locul unuia pe 1000 de pacienți.

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern