Mendelin genetikası 1865 – Noxud tədqiqatları
Bu məqalədə
Gregor Mendel 1865-ci ildə əyalət təbiət tarixi cəmiyyətində iki mühazirə oxudu və noxudlarla apardığı təcrübələri danışdı. Salonda heç kim məsələnin nə qədər böyük olduğunu anlamadı. Otuz beş il sonra həmin iki mühazirə bütün biologiyanı yenidən quracaq bir elmin başlanğıcı sayılacaqdı. Bu məqalə Mendelin nə etdiyini, nəyi etmədiyini — və onun haqqında ən çox təkrarlanan altı yanlış fikri — mənbələri ilə izah edir; sonra noxuddan onkoloji klinikaya uzanan əlaqəni qurur.
Mendelin etdiyi iş o dövrün biologiyası üçün qəribə dərəcədə yad idi: canlıları saymaq. 19-cu əsrin botanikası təsviri idi — bitkilərin şəkli çəkilir, onlar təsnif edilir, müqayisə olunurdu. Mendel isə hibrid bitkilərin nəslini minlərlə dəfə sayıb nisbətlərə baxdı. Bu gün adi görünən bu yanaşma irsiyyətin fasiləsiz qarışıq deyil, ayrı-ayrı vahidlərin yenidən bölüşdürülməsi olduğunu göstərdi. Ondan əvvəl hamı irsiyyəti boyaların qarışdırılmasına bənzədirdi; Mendel bunun kartların yenidən paylanmasına bənzədiyini göstərdi.
Bu fərq onkologiya üçün mücərrəd deyil. BRCA1 mutasiyası daşıyan ananın mutasiyanı uşağına ötürmə ehtimalının məhz əlli faiz olması Mendelin noxudlarda gördüyü ayrılma qaydasının birbaşa nəticəsidir. İrsi xərçəng sindromları üzrə məsləhətləşmə, şəcərə tərtibi, risk hesablaması — hamısı 1865-ci ildə qurulmuş çərçivə daxilində aparılır.
Əvvəlcə altı düzəliş
Mendel haqqında türkcə mənbələrdə yayılan bəzi ifadələrdə ya tarixlər dəyişib, ya da faktlar bir-birinə qarışıb. Onlardan biri — dördüncü sıradakı — yalnız tarix xətası deyil, elm tarixi haqqında tamamilə yanlış hekayədir.
| Yayılan ifadə | Doğrusu |
|---|---|
| "Mendelin tədqiqatı 1865-ci ildə dərc edildi" | 1865, mühazirələrin ilidir: 8 fevral və 8 mart 1865, Brünn (Brno) Təbiət Tarixi Cəmiyyətində. Məqalə 1866-cı ildə dərc edildi: Versuche über Pflanzen-Hybriden, Verhandlungen des naturforschenden Vereines in Brünn, cild IV, s. 3–47. |
| "20000-dən çox noxud bitkisi" | Tez-tez göstərilən ümumi say təxminən 28000 bitkidir. Mendelin öz mətnindəki rəqəmlər isə müxtəlif şeyləri ölçür: 10000-dən çox bitki diqqətlə araşdırıldı, 70 bitki üzərində 287 süni mayalanma aparıldı, toxumun forması təcrübəsində 253 hibrid bitkidən 7324 toxum sayıldı. |
| "Mendel üç qanun irəli sürdü" | Mendel nömrələnmiş qanunlar formalaşdırmadı. "Birinci qanun / ikinci qanun" çərçivəsi 20-ci əsr dərsliklərinin quruluşudur; qanunlaşdırma əsasən William Bateson və Thomas Hunt Morgan (1916) vasitəsilə gəlir. Dərsliklərin bir qismi iki, bir qismi isə üç qanun sayır. |
| "Mendelin təcrübələri Lamarckın qazanılmış xüsusiyyətlər nəzəriyyəsini təkzib etdi" | Yanlışdır. Mendelin məqaləsində Lamarckın adı heç çəkilmir — Darwinin də. İstinad etdiyi şəxslər hibridləşdirmə üzərində işləyənlərdir: Kölreuter, Gärtner, Herbert, Lecoq, Wichura. Qazanılmış xüsusiyyətlərin ötürülməsini təcrübə ilə araşdıran şəxs August Weismanndır (rüşeym plazması nəzəriyyəsi, 1892; siçan quyruğu təcrübəsi, 1889). |
| "1940-cı illərdə DNA-nın quruluşu kəşf edildi" | İki ayrı hadisə bir-birinə qarışdırılıb. 1944: Avery, MacLeod və McCarty irsiyyət maddəsinin DNA olduğunu göstərdi — onun kimliyini. 1953: Watson və Crick, Franklin və Wilkinsin rentgen şüası məlumatları ilə DNA-nın ikiqat spiral quruluşunu müəyyən etdi (Nature 171:737–738, 25 aprel 1953). |
| "Sutton və Boveri irsi amillərin xromosomlarda daşındığını sübut etdi" | Sübut etmədilər, təklif etdilər. Sutton 1902–1903, Boveri 1904. Nəzəriyyə on ildən artıq müqavimətlə qarşılandı. Həlledici təcrübi sübut Morgan qrupunun meyvə milçəyi tədqiqatlarından gəldi; tək bir tədqiqatı göstərmək lazım olsa, Calvin Bridgesin 1916 -cı il tarixli "Non-disjunction as Proof of the Chromosome Theory of Heredity" məqaləsi. |
Dördüncü sətir üzərində dayanmaq lazımdır, çünki bu xəta zərərsiz deyil. "Mendel Lamarckı təkzib etdi" cümləsi 19-cu əsr biologiyasındakı iki ayrı müzakirəni vahid qəhrəmanlıq hekayəsinə sıxışdırır. Mendelin təcrübə dizaynında qazanılmış xüsusiyyət adlı dəyişən yox idi: sabit, əvvəldən mövcud olan sort fərqləri ilə işlədi. Bir şeyi yoxlamayan təcrübə onu təkzib edə bilməz.
Üstəlik, Weismannın etdiyi də qəti təkzib sayılmaz. Weismann 68 ağ siçanın quyruğunu kəsib beş nəsli izlədi; quyruğu kəsilmiş valideynlərdən doğulan 901 balanın heç birində quyruq anormallığı görünmədi və nəticəni 1889-cu ildə bildirdi. Amma Lamarckın irəli sürdüyü mexanizm istifadə və istifadə etməmə idi; siçanların quyruğunu kəsmək "istifadə etməmə" sayılmır. Doğru cümlə budur: qazanılmış xüsusiyyətlərin ötürülməsini əsl sarsıdan Mendelin noxudları deyil, Weismannın rüşeym plazması nəzəriyyəsidir — və hətta həmin təcrübə də mübahisəlidir. Elm tarixini qəhrəman hekayəsinə çevirmək yanlış öyrətməyin ən asan yoludur.
Mendel kim idi?
| Doğum | 20 iyul 1822, Heinzendorf bei Odrau, Avstriya Sileziyası (bu gün Hynčice, Çexiya). Vəftiz adı Johann Mendel. |
|---|---|
| Monastır | Brünndəki (Brno) Müqəddəs Thomas Avqustin Monastırı, 1843. "Gregor" adını burada aldı. |
| Keşişlik | 25 dekabr 1846 |
| Müəllimlik imtahanı | Bir neçə dəfə uğursuz oldu — sənədləşdirilmiş cəhdlər 1850 və 1856. Sertifikatı heç ala bilmədi; Brünn Müasir Məktəbində əvəzedici müəllim kimi çalışdı. |
| Təcrübələr | 1856–1863 |
| Mühazirələr | 8 fevral və 8 mart 1865 |
| Nəşr | 1866 |
| Baş keşişlik | 1867-ci ildə seçildi, 1868-ci ildə vəzifəyə başladı. Bundan sonra elmi fəaliyyəti əsasən sona çatdı — inzibati yük və monastırların vergiyə cəlb edilməsi barədə hökumətlə uzun mübahisə. |
| Vəfat | 6 yanvar 1884, Brünn, 61 yaşında, xroniki nefrit. |
| Sağlığında tanınması | Xeyr. Tədqiqatının əhəmiyyəti vəfatından on altı il sonra anlaşıldı. |
Müəllimlik imtahanını keçə bilməyən adam biologiyanın təməl mətnini yazdı. Bu, xoş ironiyadan daha artıq məna daşıyır: Mendelin etdiyi iş o dövrün biologiya təhsilinin ölçdüyü bacarıqlara uyğun gəlmirdi. İmtahan təsvir, təsnifat və əzbər bilik tələb edirdi; Mendelin gətirdiyi isə statistika idi. Bu gün də oxşar gərginlik var: onkologiyada bir tədqiqatı qiymətləndirmək xəstəliyi bilmək qədər rəqəmləri oxuya bilməyi tələb edir.
Təcrübə: yeddi xüsusiyyət, minlərlə toxum
Mendel noxudu təsadüfən seçmədi. Noxud öz-özünə tozlanır — yəni təbii halda saf xətlər yaradır; çiçəyinin quruluşu əllə idarə olunan çarpazlaşdırmaya uyğundur; sürətlə çoxalır və çox toxum verir. Ən əhəmiyyətlisi, iki qütb arasında aydın fərq göstərən xüsusiyyətlərə malikdir: toxum ya yumrudur, ya da qırışıqdır, aralıq forma yoxdur. Fasiləsiz dəyişən xüsusiyyətlə (məsələn, insan boyu) işləsəydi, nisbətləri heç vaxt görə bilməzdi.
34 noxud sortu əldə etdi, onlardan 22-sini təcrübələr üçün seçdi və yeddi əlamət cütünə diqqət yetirdi.
| # | Əlamət | Dominant forma | Resessiv forma |
|---|---|---|---|
| 1 | Toxumun forması | Yumru | Qırışıq, bucaqlı |
| 2 | Toxumun (ləpənin) rəngi | Sarı | Yaşıl |
| 3 | Toxum qabığının rəngi | Boz-qəhvəyi (bənövşəyi-qırmızı çiçəklə birlikdə) | Ağ (ağ çiçəklə birlikdə) |
| 4 | Yetişmiş paxlanın forması | Şişkin, hamar | Buğumlu, dərin şırımlı |
| 5 | Yetişməmiş paxlanın rəngi | Yaşıl | Sarı |
| 6 | Çiçəyin yerləşməsi | Gövdə boyunca (aksial) | Təpədə toplu (terminal) |
| 7 | Gövdənin uzunluğu | Uzun (180–210 cm) | Qısa, cırtdan (23–45 cm) |
Mendelin 1866-cı il mətnindəki təsvirlərə əsasən. Diqqət: üçüncü sətirdə çiçəyin rəngi ayrı əlamət deyil, toxum qabığının rəngi ilə birlikdə müşahidə edilən xüsusiyyətdir — türkcə mənbələrdə tez-tez ayrıca səkkizinci xüsusiyyət kimi təqdim edilir.
İki təcrübənin rəqəmləri üsulun miqyasını göstərir:
Qaydalar: iki, yoxsa üç?
Mendelin nəticələrindən çıxarılan ümumiləşdirmələr bu gün belə ifadə edilir. Lakin əvvəlcədən qeyd edilməlidir: bu nömrələmə Mendelə aid deyil, sonrakı nəsillərin tərtibatıdır.
Ayrılma (segregation)
Fərd hər xüsusiyyət üçün iki allel daşıyır; cinsiyyət hüceyrələri yaranarkən bu iki allel bir-birindən ayrılır və hər qamet onlardan yalnız birini alır. Bu gün bunu meyoz bölünmədə homoloji xromosomların ayrılması ilə izah edirik — amma Mendel xromosomların mövcudluğunu bilmirdi. Bu qaydanı yalnız nisbətlərdən çıxardı.
3:1 nisbəti haradan gəlir? Saf bənövşəyi çiçəkli (RR) və saf ağ çiçəkli (rr) bitkilər çarpazlaşdırıldıqda birinci nəsil (F1) tamamilə Rr olur və hamısı bənövşəyi olur. F1 öz arasında tozlandıqda hər valideyn R və ya r verə bildiyindən dörd eyni ehtimallı birləşmə yaranır: RR, Rr, Rr, rr. İlk üçü bənövşəyi görünür (çünki R dominantdır), dördüncüsü ağdır. Genotip nisbəti 1:2:1, fenotip nisbəti 3:1. Punnett kvadratı bu dörd ehtimalı əyani şəkildə düzməyin üsuludur — adını Reginald Punnettdən alır və Mendelin özünün istifadə etdiyi vasitə deyil.
Müstəqil paylanma (independent assortment)
Fərqli xüsusiyyətlərə aid allel cütləri qametlər yaranarkən bir-birindən asılı olmadan paylanır. İki xüsusiyyət birlikdə izlənəndə F2-də 9:3:3:1 nisbəti alınır.
Dominantlıq (dominance)
Heteroziqot fərddə (Rr) dominant allelin fenotipi görünür, resessiv allelinki gizlənir.
Üçüncü qayda bu üçünün ən zəifidir və buna görə bir çox dərslik onu "qanun" saymır. İstisnaları çoxdur: natamam dominantlıq (qırmızı və ağ axşamçiçəklərinin hibridi çəhrayıdır — nə biri, nə o biri), kodominantlıq (AB qan qrupunda hər iki allel ifadə edilir), epistaz (bir genin başqa genin ifadəsini gizlətməsi). Onkologiyada bu "qanun"un ən mühüm istisnası isə penetrantlıq anlayışıdır — aşağıda ayrıca izah edirik.
Böyük istisna: ilişikli irsiyyət (linkage)
Müstəqil paylanma qaydası yalnız fərqli xromosomlarda və ya eyni xromosom üzərində bir-birindən kifayət qədər uzaqda yerləşən genlər üçün keçərlidir. Eyni xromosomda yaxın yerləşən genlər birlikdə ötürülməyə meyillidir — buna ilişiklik deyilir.
İlişikliyi ilk göstərənlər William Bateson, Edith Rebecca Saunders və Reginald Punnett oldu: 1905-ci ildə ətirli noxudda (Lathyrus odoratus) çiçəyin rəngi və tozcuğun forması birlikdə izlənərkən valideyn kombinasiyaları gözləniləndən çox daha tez-tez ortaya çıxdı. Müasir izahı — krossinqover tezliyinin xromosom üzərindəki fiziki məsafəni ölçməsi — Thomas Hunt Morgan verdi; Sturtevant 1913-cü ildə ilk genetik xəritəni çəkdi.
"Mendelin bəxti gətirmişdi, yeddi geni yeddi ayrı xromosomda idi" — bu da əfsanədir. Noxudun yeddi cüt xromosomu olduğundan uyğun görünən bu izah Stig Blixtin 1975-ci il tarixli Nature məqaləsi ("Why didn't Gregor Mendel find linkage?") ilə təkzib edildi.
Sənədləşdirilmiş paylanma belədir: yeddi lokus dörd xromosomda yerləşir. LE (gövdənin uzunluğu) ilə V (paxlanın forması) eyni xromosomdadır və kifayət qədər sıx ilişiklidir; A, I və R birlikdə 7-ci xromosomdadır; R (toxumun forması) ilə GP (paxlanın rəngi) eyni xromosomda olsa da zəif ilişiklidir.
Bəs Mendel niyə ilişiklik görmədi? Üç səbəb birlikdə rol oynayır: (1) İyirmi bir mümkün ikili kombinasiyanın hamısını yoxlamadı — yalnız bir neçə ikili və üçlü çarpazlaşdırma bildirdi. (2) Zəif ilişikli cütlərdə 9:3:3:1 nisbətindən kənaraçıxma onun istifadə etdiyi bitki sayları ilə, yəqin ki, aşkarlanmayacaq qədər kiçik idi. (3) Paxlanın forması üçün əslində hansı lokusu müşahidə etdiyi qeyri-müəyyəndir; V deyil, LE ilə ilişikli olmayan P lokusunu ölçmüş ola biləcəyi irəli sürülmüşdür. Yəni nə sırf bəxt, nə də gizlədilmiş qüsur — kombinasiya seçiminin, nümunə ölçüsünün və lokus qeyri-müəyyənliyinin birləşməsi.
Otuz beş illik sükut — və "tamamilə unuduldu" əfsanəsi
Mendelin məqaləsi 1866-cı ildə dərc edildi və 1900-cü ilə qədər elm aləmində əks-səda doğurmadı. Lakin "heç kim görmədi, heç kim oxumadı" hekayəsi də doğru deyil. Məqalə Fockenin Die Pflanzen-Mischlinge (1881) adlı icmalında, Encyclopaedia Britannica-nın 1881-ci il nəşrində və Royal Society-nin 1879-cu il elmi məqalələr kataloqunda yer aldı. Mendel təxminən 40 ayrıca çap nüsxəsi göndərmiş, jurnalın özü də yüzdən çox quruma çatmışdı. Bəzi mənbələr 1900-cü ildən əvvəl ən azı 14 istinad olduğunu bildirir; bu rəqəmin mənbəyi mübahisəli olduğundan onu burada iddia kimi deyil, başqa mənbələrdən nəql kimi təqdim edirik.
Görməzdən gəlinməsinin səbəbi əlçatanlıq deyil, çərçivə idi. Dövrün biologiyası irsiyyəti qarışma (blending) kimi düşünürdü və Darwinin təkamül müzakirəsi gündəmi tuturdu. Mendelin statistik yanaşması botaniklərin alışdığı dilə yad idi. Sualın verilmədiyi dünyada doğru cavab anlaşılmaz qalır.
1900: üç nəfər, eyni vaxtda. Bir-birindən asılı olmayan üç botanik Mendelin nəticələrinə gəldi və məqaləni yenidən kəşf etdi: Hugo de Vries (hollandiyalı, ilk dərc edən), Carl Correns (alman, Mendelin ilkinliyini açıq qəbul edən) və Erich von Tschermak (avstriyalı; sonrakı elm tarixçiləri onun prinsipləri nə dərəcədə anladığını müzakirə etmişlər).
Ardınca sahə sürətlə öz dilini yaratdı: William Bateson "genetika" (genetics) sözünü 1905-ci ildə bir məktubda təklif etdi, 1906-cı ildə Londondakı beynəlxalq bitki hibridləşdirilməsi konfransında açıq şəkildə işlətdi — sahənin "hələ adsız" olduğunu söyləyərək. Wilhelm Johannsen isə 1909-cu ildə Elemente der exakten Erblichkeitslehre adlı kitabında "gen" sözünü yaratdı; həmin kitab genotip və fenotip anlayışlarını da gətirdi. Johannsen bu sözü şüurlu şəkildə "hər cür hipotezdən tamamilə azad" olması üçün seçmişdi.
Fisher mübahisəsi: məlumatlar həddindən artıq yaxşıdırmı?
1936-cı ildə statistikanın qurucularından Ronald A. Fisher, Annals of Science jurnalında "Has Mendel's Work Been Rediscovered?" adlı məqalə dərc etdi. İddiası təəccüblü idi: Mendelin məlumatları gözləntiyə həddindən artıq yaxşı uyğun gəlirdi.
Fisher Mendelin təcrübələrini birləşdirib ümumi xi-kvadrat dəyərini 41,6056 hesabladı — 84 sərbəstlik dərəcəsi ilə. Bu qədər kiçik kənaraçıxmanın təsadüfən yaranma ehtimalını təxminən 3000-də bir olaraq bildirdi. Həqiqi təcrübələrdə məlumatlar gözlənti ətrafında dəyişir; Mendelinkilər isə gözləntiyə qeyri-adi dərəcədə yaxın idi.
Amma Fisher Mendeli saxtakarlıqda ittiham etmədi — bu fərq daim nəzərdən qaçırılır. Fisherin təklif etdiyi izah belə idi: "Mendel nə gözlənildiyini həddindən artıq yaxşı bilən köməkçi tərəfindən yanıldılmışdı." Fisher Mendelin nəzəriyyəsini tamamilə keçərli qəbul edirdi; etirazı nəticələrə deyil, rəqəmlərə idi.
Bu gün akademik vəziyyət necədir? Mendel böyük ölçüdə bəraət almış vəziyyətdədir, lakin statistik qəribəlik hələ də müzakirə edilir.
| Sual | Vəziyyət |
|---|---|
| Mendelin nəticələri doğrudurmu? | Bəli. Heç vaxt ciddi şəkildə şübhə altına alınmayıb; müstəqil olaraq dəfələrlə təsdiqlənib. |
| Mendel qəsdən məlumat uydurubmu? | Xeyr. Hartl və Fairbanks kimi tədqiqatçılar Fisherin təhlilini rədd etdilər və "Mendelin nəticələrini uydurduğunu irəli sürmək üçün heç bir səbəb yoxdur" nəticəsinə gəldilər. |
| Statistik anomaliya həqiqidirmi? | Qismən. 2008-ci ildə dərc edilmiş Ending the Mendel–Fisher Controversy toplusunda statistiklər, fiziklər və bioloqlar Fisherin "həddindən artıq yaxşı uyğunluq" statistikasından başqa bütün ittihamlarını rədd etdilər. |
| Anomaliya necə izah edilir? | Şüursuz eksperimentçi qərəzi (qeyri-müəyyən toxumları təsnif edərkən); nisbət "düzgün görünənə qədər" saymağa davam etmək (dayandırma qaydası); şübhəli bitkilərin kənarlaşdırılması; Fisherin öz birləşdirmə üsulunun məlumat strukturuna uyğun olmaması. Pires və Branconun Statistical Science jurnalında 2010-cu ildə təqdim etdiyi model qəsdən təhrif etmədən şüursuz seçim qərəzinin Fisherin nəticəsini yarada bildiyini göstərdi. |
Bu mübahisəni onkologiya saytında izah etməyə nə üçün dəyər? Çünki bu gün klinik tədqiqatlarda danışdığımız hər şeyin nüvəsini ehtiva edir: seçici hesabatlandırma, dayandırma qaydaları, qeyri-müəyyən halların təsnifi, nəticəyə baxaraq düzəliş etmək. Mendelin 1860-cı illərdə etdiyi — qeyri-müəyyən toxumu hansı qutuya qoyacağına qərar vermək — bu gün radioloqun qeyri-müəyyən zədələnməni "cavab" sayıb-saymaması ilə eyni problemdir. Fisher mübahisəsinin qalıcı mirası Mendel barədə hökm deyil, məlumatların necə yaradıldığına baxmaq vərdişidir.
Noxuddan DNA-ya: zəncirin düzgün forması
| İl | Kim | Nə | Status |
|---|---|---|---|
| 1866 | Mendel | İrsiyyətin ayrı-ayrı vahidlər və proqnozlaşdırıla bilən nisbətlərlə işləməsi | Vahidin nə olduğu məlum deyil |
| 1902–1904 | Sutton, Boveri | İrsi amillərin xromosomlarda ola bilməsi | Təklif |
| 1905 | Nettie Stevens | Un qurdlarında cinsiyyəti müəyyən edən əlavə xromosom | Dəstəkləyici sübut |
| 1910–1913 | Morgan, Sturtevant | Meyvə milçəyində cinsiyyətlə əlaqəli irsiyyət; ilk genetik xəritə | Güclü sübut |
| 1916 | Calvin Bridges | Ayrılmama (non-disjunction) hallarının xromosom nəzəriyyəsini sübut etməsi | Sübut |
| 1944 | Avery, MacLeod, McCarty | İrsiyyət maddəsinin DNA olması — zülal deyil | Kimlik |
| 1953 | Watson, Crick; Franklin, Gosling; Wilkins | DNA-nın ikiqat spiral quruluşu | Quruluş |
1953-cü il məqaləsi Rosalind Franklin və Raymond Goslingin əldə etdiyi rentgen difraksiyası məlumatlarına — "51 nömrəli fotoşəkil"ə — həlledici dərəcədə əsaslanırdı. Franklin və Goslingin, eləcə də Wilkinsin dəstəkləyici məqalələri eyni Nature nömrəsində dərc edildi. 1962-ci il Fiziologiya və ya Tibb üzrə Nobel mükafatı Crick, Watson və Wilkinsə verildi.
Mendelin 1866-cı ildə təsvir etdiyi "görünməz vahid"in nə olduğu sualı səksən yeddi il sonra bir molekulun həndəsəsi ilə cavablandırıldı. Bu molekulun necə kopyalandığını və laboratoriyada necə çoxaldıldığını PCR məqaləmizdə, necə redaktə edilə bildiyini isə CRISPR-in mənşəyini izah etdiyimiz məqalədə araşdırdıq.
Mendel onkoloji klinikada: şəcərədən hüceyrəyə
Buraya qədər elm tarixi idi. İndi əsas suala gəlirik: 1865-ci ildə noxudlarda görülən qaydalar bu gün onkoloji poliklinikada nəyə yarayır?
Cavab ikiqatlıdır. Birincisi birbaşadır: irsi xərçəng sindromlarının ötürülməsi Mendel qaydalarına uyğundur və mutasiya daşıyıcısının mutasiyanı uşağına ötürmə ehtimalı olan əlli faiz məhz ayrılma qaydasının nəticəsidir. İkincisi və daha maraqlısı: xərçəng Mendel qaydalarının harada bitdiyini göstərən ən yaxşı nümunədir.
Əvvəlcə miqyas: Milli Xərçəng İnstitutuna görə bütün xərçənglərin təxminən 5–10%-u valideyndən irsən keçən zərərli genetik dəyişikliklərdən yaranır. Yəni xərçənglərin böyük əksəriyyəti irsi deyil — həyat boyunca hüceyrələrdə toplanan somatik mutasiyalardan yaranır. Bu fərq xəstə ilə ünsiyyətdə ən çox qarışdırılan məsələdir: "şişimdə mutasiya tapıldı" ilə "ailəmdən gələn mutasiya daşıyıram" eyni cümlə deyil. NCI-nin öz ifadəsi ilə şiş (somatik) testi irsi risk testini əvəz etmir.
Knudsonun iki zərbə hipotezi — paradoksun həlli
Mendel çərçivəsini xərçəngə tətbiq etmək istəyən hər kəs qəribəliklə qarşılaşır. İrsi xərçəng sindromları şəcərədə autosom-dominant görünür — tək qüsurlu nüsxə kifayətdir, hər nəsildə xəstələr olur. Halbuki hüceyrə səviyyəsində bu genlər resessiv davranır: tək sağlam nüsxə hüceyrəni qorumağa kifayətdir. Hər ikisi eyni vaxtda necə doğru ola bilər?
Cavabı Alfred Knudson 1971-ci ildə verdi və bunu retinoblastoma üzərindən etdi — uşaqlarda görülən gözün tor qişası şişi. Knudsonun müşahidə etdiyi iki statistik nümunə belə idi: irsi retinoblastoma sporadik formadan daha erkən yaşda yaranırdı və irsi hallarda şiş çox vaxt hər iki gözdə birlikdə inkişaf edirdi.
İki zərbə modeli: Xərçəngin başlaması üçün genin hər iki nüsxəsi funksiyasını itirməlidir. İrsi halda birinci zərbə anadangəlmədir — bədənin bütün hüceyrələrində artıq bir qüsurlu nüsxə var. Geriyə tək zərbə qalır və trilyonlarla hüceyrədə bunun baş verməsi demək olar ki, qaçılmazdır; buna görə erkən yaşda və birdən çox ocaqda yaranır. Sporadik halda isə eyni hüceyrədə iki müstəqil zərbənin baş verməsi lazımdır — çox daha aşağı ehtimal, buna görə daha gec yaş və tək ocaq.
| İrsi forma | İrsi olmayan forma | |
|---|---|---|
| Nisbət | Təxminən üçdə bir | Təxminən üçdə iki |
| Mutasiyanın yeri | Germline — bədənin bütün hüceyrələrində | Somatik — yalnız göz hüceyrələrində |
| Tutulma | Adətən iki göz | Adətən tək göz |
| Ailə tarixçəsi | Ola bilər | Yoxdur |
| Əlavə xərçəng riski | Var — pineoblastoma, osteosarkoma, yumşaq toxuma sarkomaları, melanoma | Artmış risk yoxdur |
Məsul gen RB1, 13-cü xromosomda (13q14.1–q14.2). İrsi forma autosom-dominant ötürülür. Xəstəlik adətən beş yaşından əvvəl yaranır. Sümük sarkomaları ilə əlaqəsi üçün osteosarkoma məqaləmizə baxa bilərsiniz.
Paradoksun həlli budur: şiş supressor genlərinin mutant allelləri hüceyrə səviyyəsində resessivdir (hər iki nüsxə pozulmalıdır), amma ailə səviyyəsində dominant görünür (bir qüsurlu nüsxəni irsən almaq xərçəngin inkişaf ehtimalını çox artırdığından şəcərədə dominant nümunə yaradır). Eyni gen hansı miqyasdan baxdığınıza görə fərqli davranır. Onkogenlərdə isə əksinədir — onların mutant allelləri adətən hüceyrə səviyyəsində də dominantdır. KRAS kimi onkogenlərdə tək mutasiyanın hüceyrəni daimi "açıq" vəziyyətə gətirməsinin səbəbi budur.
Əsas irsi xərçəng sindromları
| Sindrom | Gen(lər) | İrsiyyət | Əsas xərçənglər | Rastgəlmə tezliyi |
|---|---|---|---|---|
| İrsi süd vəzi–yumurtalıq xərçəngi | BRCA1, BRCA2 | Autosom-dominant | Süd vəzi, yumurtalıq, mədəaltı vəzi, prostat, kişilərdə süd vəzi | — |
| Lynch sindromu | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | Autosom-dominant | Kolorektal, endometrium, yumurtalıq, mədə, nazik bağırsaq, sidik sistemi, beyin, dəri | 279 nəfərdə 1 |
| Ailəvi adenomatoz polipoz | APC | Autosom-dominant | Yüzlərlə–minlərlə kolon polipi; müalicəsiz 50 yaşına qədər ən azı 90% kolorektal xərçəng | 8500-də 1 |
| Li-Fraumeni | TP53 | Autosom-dominant | Süd vəzi, osteosarkoma, yumşaq toxuma sarkoması, beyin şişi, leykoz, adrenokortikal karsinoma — xüsusilə uşaq və gənc yetkinlərdə | 5000–20000-də 1 |
| Retinoblastoma | RB1 | Autosom-dominant | Retinoblastoma; ikincili sarkoma və melanoma riski | — |
| MEN tip 1 | MEN1 | Autosom-dominant | Paratiroid (ən çox), hipofiz, mədəaltı vəzinin adacıq hüceyrəsi şişləri | 30000-də 1 |
| MEN tip 2A | RET | Autosom-dominant | Medullyar tiroid karsinoması, feoxromositoma, hiperparatiroidizm | 35000-də 1 |
| Von Hippel-Lindau | VHL | Autosom-dominant | Hemangioblastoma, şəffaf hüceyrəli böyrək karsinoması, mədəaltı vəzinin neyroendokrin şişi, feoxromositoma | 36000-də 1 |
| İrsi diffuz mədə xərçəngi | CDH1 (E-kadherin) | Autosom-dominant | Mədə: qadınlarda 56%, kişilərdə 70% ömürboyu risk; qadınlarda lobulyar süd vəzi xərçəngi 40–50% | Mədə xərçənglərinin 1%-indən azı |
Tezlik xanalarındakı "—" işarəsi bu məqalə üçün təsdiqlənmiş yayılma göstəricisi tapılmadığını bildirir. CDH1 mutasiyası irsi diffuz mədə xərçəngi olan ailələrin 20–40%-ında aşkar edilir; ailələrin 60–70%-ində CDH1 mutasiyası yoxdur.
Penetrantlıq: "dominant" nə üçün "qəti" demək deyil
Mendelin noxudlarında dominantlıq mütləq idi: Rr genotipli hər bitki istisnasız bənövşəyi idi. İnsanlarda və xüsusilə xərçəngdə vəziyyət belə deyil. Bunun adı penetrantlıqdır.
Penetrantlıq: müəyyən genetik variantı daşıyan insanlar arasında həmin xəstəliyin əlamət və simptomlarını göstərənlərin nisbəti. Variantı daşıyan bəzi insanlarda xəstəlik heç yaranmırsa, bu vəziyyətə azalmış (natamam) penetrantlıq deyilir. Ayrı anlayış olan dəyişkən ekspressivlik isə eyni genetik vəziyyəti daşıyan fərqli insanlarda yaranan əlamət diapazonunun genişliyini təsvir edir.
BRCA bunun dərslik nümunəsidir. NCI-nin verdiyi rəqəmlərə baxın — və hər birinin əslində penetrantlıq göstəricisi olduğuna diqqət edin:
| Xərçəng | BRCA1 | BRCA2 | Ümumi əhali |
|---|---|---|---|
| Süd vəzi xərçəngi (qadın) | Daşıyıcıların 60%-dan çoxunda həyatı boyunca süd vəzi xərçəngi yaranır | ~13% | |
| Yumurtalıq xərçəngi | 39–58% | 13–29% | ~1,1% |
| Qarşı süd vəzisində ikinci xərçəng (20 ildə) | 30–40% | 25% | ~8% |
| Mədəaltı vəzi xərçəngi | 5%-ə qədər | 5–10% | — |
| Prostat xərçəngi (80 yaşına qədər) | 7–26% | 19–61% | — |
| Kişilərdə süd vəzi xərçəngi (70 yaşına qədər) | 0,2–1,2% | 1,8–7,1% | — |
"60%-dan çoxunda" ifadəsinin digər tərəfi budur: daşıyıcıların əhəmiyyətli bir qismində süd vəzi xərçəngi yaranmır. NCI bunu açıq yazır: "BRCA1 və ya BRCA2-də zərərli dəyişikliyi irsən alan bəzi insanlarda heç vaxt xərçəng yaranmır." Bu, Mendelin noxudlarında heç vaxt qarşılaşmayacağınız vəziyyətdir — və genetik məsləhətləşmənin ən çətin hissəsidir. Daşıyıcı qadına deyilməli cümlə "xərçəng olacaqsınız" deyil, "riskiniz ümumi əhalidən bir neçə dəfə yüksəkdir və bunu idarə etməyin yolları var"dır. Riski azaldan cərrahiyyə qərarının kimlər tərəfindən və hansı əsaslarla verildiyini BRCA daşıyıcılarında qoruyucu əməliyyat məqaləmizdə araşdırdıq.
Resessiv tərəf: iki qüsurlu nüsxə tələb edən sindromlar
İrsi xərçəng deyiləndə dominant sindromlar yada düşür, amma Mendelin resessiv qaydasına uyğun meyilliliklər də var — və bunlar dərsliklərdəki mendelçiliyin sərhədlərini başqa yöndən sınağa çəkir.
| Sindrom | Gen | Əsas xərçənglər | Rastgəlmə tezliyi |
|---|---|---|---|
| MUTYH ilə əlaqəli polipoz | MUTYH | Kolorektal xərçəng: izlənmədikdə 80–90% ömürboyu risk; həmçinin onikibarmaq bağırsaq, süd vəzi, yumurtalıq, endometrium, sidik kisəsi | 20000–60000-də 1; bütün kolorektal xərçənglərin ~1%-i |
| Fanconi anemiyası | 20-dən çox gen; halların 80–90%-ı FANCA, FANCC, FANCG | Kəskin mieloid leykoz; qaraciyər, həzm və cinsiyyət sistemi şişləri; baş-boyun yastıhüceyrəli karsinoması. Xərçəngin yaranma ehtimalı 10–30% | 100000–160000-də 1 |
| Ataksiya-telangiektaziya | ATM | Leykoz və limfoma | 40000–100000-də 1 |
Ataksiya-telangiektaziya sətri Mendelin ikili çərçivəsinin harada kifayət etmədiyini göstərir. Xəstəlik resessivdir — əlamət verməsi üçün iki qüsurlu ATM nüsxəsi lazımdır. Amma ABŞ əhalisinin təxminən 1%-i tək nüsxə daşıyıcısıdır və qadın daşıyıcılarda süd vəzi xərçənginin yaranma ehtimalı daşıyıcı olmayanlara nisbətən artmışdır. Yəni "resessiv" gen tək nüsxədə səssiz deyil — xərçəng riski baxımından aralıq mövqe yaradır. Mendelin noxudunda Rr bitkisi ya bənövşəyidir, ya deyil; insanda ATM heteroziqotu nə xəstədir, nə də tamamilə risksizdir. Xərçəng genetikası bu boz sahədə işləyir.
Mendelə uyğun olmayan tərəf: poligen risk
Xərçəng riskinin böyük qismi tək gendən gəlmir. Yüzlərlə, minlərlə geniş yayılmış variantın kiçik töhfələrinin cəmi ilə yaranır — buna poligen risk deyilir və bu, Mendel çərçivəsindən kənardadır. Poligen risk balları (PRS) insandakı xəstəliklə əlaqəli dəyişikliklərin cəmindən risk təxmini yaratmağa çalışır.
Amma poligen risk balları üçün bu gün deyilməli cümlə budur: Milli İnsan Genomu Tədqiqat İnstitutunun ifadəsi ilə bu ballar "hələ rutin klinik istifadədə deyil" və "tətbiq üçün təlimat yoxdur" — özəl səhiyyə qurumları və birbaşa istehlakçıya satış edən şirkətlər onları təqdim etməyə başlasalar da. İkinci və daha az danışılan problem mənşə qərəzidir: eyni qurumun ifadəsi ilə "indiyə qədərki genomik tədqiqatların çoxu Avropa mənşəli fərdləri araşdırmışdır", buna görə ballar "yalnız Avropa mənşəli populyasiyalar üçün keçərli və faydalı ola bilər". Həmçinin PRS mütləq deyil, nisbi risk verir — ehtimaldır, qəti nəticə deyil. Bu məqalə üçün klinik istifadədə olan, xərçəngə xas poligen risk balı təsdiqlənə bilməmişdir.
Test kimə edilməlidir — və "qutudakı test" niyə kifayət etmir
NCI-yə görə klinik təlimatlar aşağıdakı hallarda irsi (germline) genetik testin təklif edilməsini tövsiyə edir: üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi, yumurtalıq xərçəngi, mədəaltı vəzi xərçəngi, 50 yaşından əvvəl diaqnoz qoyulmuş kolorektal xərçəng, metastatik prostat xərçəngi və ya kişilərdə süd vəzi xərçəngi; gənc yaşda diaqnoz; eyni şəxsdə birdən çox xərçəng növü; ailədə birdən çox təsirlənmiş fərd; cüt orqanın hər ikisində xərçəng; nadir xərçəng növləri; yanaşı anadangəlmə anomaliyalar; irsi xərçəng riski artmış etnik qrupa mənsubiyyət.
Birbaşa istehlakçıya satılan BRCA testləri haqqında bilinməli tək rəqəm budur: NCI-yə görə bu testlər xərçəngə səbəb olan BRCA variantlarının təxminən 80%-ini aşkarlamır.
Səbəb FDA-nın öz qərar sənədində yazılıb: təsdiqlənmiş, birbaşa istehlakçıya təqdim edilən test yalnız üç variantı yoxlayır — BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC və BRCA2 6174delT. Sənədin öz ifadəsi ilə: "Bu hesabatdakı üç variant ən çox Aşkenazi yəhudisi mənşəli insanlarda yayılıb və ümumi əhalidəki BRCA1/BRCA2 variantlarının əksəriyyətini təmsil etmir." Sənəd həmçinin yoxlanılan variantın tapılmamasının "xərçənglə əlaqəli ola biləcək digər variantların mövcudluğunu istisna etmədiyini" və nəticələrin "hər hansı tibbi tədbirdən əvvəl klinik şəraitdə təsdiqlənməli olduğunu" bildirir.
Praktik mənası çox aydındır: ailəsində xərçəng tarixçəsi olan insanın evdə etdirdiyi "neqativ" BRCA testi arxayınlıq demək deyil. Bu, məqalədəki ən birbaşa klinik xəbərdarlıqdır.
Türkiyə üçün qeyd
İrsi xərçəng sindromlarında genetik test və məsləhətləşmə xidməti Türkiyədə tibbi genetika şöbələri, universitet xəstəxanaları və tədris-tədqiqat xəstəxanaları vasitəsilə həyata keçirilir. Lakin bu məqalədə Türkiyəyə xas heç bir rəqəmsal iddia irəli sürülmür: testə çıxış, gözləmə müddətləri, hansı testlərin hansı şərtlərlə aparıldığı və SGK-nın ödənişin qarşılanması çərçivəsi bu məqalə üçün təsdiqlənə bilməmişdir. Bu mövzularda qəti ifadələrlə qarşılaşsanız, mənbəyini sorğulayın.
Xəstənin praktik olaraq etməli olduğu budur: ailədə xərçəng tarixçəsi varsa, bunu ətraflı şəkildə həkiminə bildirmək — kimdə, hansı xərçəng, neçə yaşında. Genetik məsləhətləşmənin başlanğıc nöqtəsi qan analizi deyil, şəcərədir; həmin şəcərəni quran çərçivə isə hələ də Mendelin çərçivəsidir. Türkiyədəki xərçəng yükünün ümumi mənzərəsi üçün Türkiyə xərçəng statistikası, xərçəng elmində gəlinən nöqtə üçün AACR Xərçəngdə İrəliləyiş Hesabatı 2026 məqalələrimizə baxa bilərsiniz.
Zaman xətti
DROZDOGAN Akademiya şərhi
Mendelin hekayəsi adətən "görməzdən gəlinən dahi" qəlibində danışılır. Bu məqaləni yeniləyərkən ortaya çıxan nəticə daha maraqlıdır: Mendel görməzdən gəlinmədi, anlaşılmadı — və bu gün onun haqqında danışılanların əhəmiyyətli bir qismi də hələ yanlışdır.
⚡ Niyə əhəmiyyətlidir
Çünki onkoloji poliklinikada hər gün Mendeldən istifadə edilir. Ailənin xərçəng tarixçəsi çəkilərkən, daşıyıcılıq ehtimalı əlli faiz deyilərkən, bacı-qardaşlara test tövsiyə olunarkən istifadə edilən çərçivə 1865-ci ildə quruldu. Amma daha əhəmiyyətlisi budur: irsi xərçəng Mendel qaydalarının harada kifayət etmədiyini göstərən ən yaxşı nümunədir. Penetrantlıq, resessiv genin heteroziqot daşıyıcıda yaratdığı aralıq risk, poligen meyillilik — bunların heç biri noxudda görünmür.
✅ Güclü tərəf
Mendelin üsulu biologiyaya rəqəmi gətirdi. Xromosomu, geni, DNA-nı bilmədən, yalnız nisbətlərə baxaraq görünməz vahidin mövcudluğunu proqnozlaşdırdı — və səksən yeddi il sonra həmin vahidin həndəsəsi müəyyən ediləndə proqnoz doğru çıxdı. Elm tarixində bu qədər uzunmüddətli və bu qədər dəqiq nəticə azdır. Knudsonun 1971-ci ildə etdiyi də eyni qəbildəndir: molekulyar biologiya hələ cavab verə bilməyəndə yaş bölgüsünə və tək/iki gözün tutulmasına baxaraq iki zərbə modelini qurdu.
⚠️ Zəif tərəf
Mendel çərçivəsi insanlarda çox vaxt həddindən artıq səliqəli mənzərə yaradır. Noxudda Rr bitkisi bənövşəyidir; insanda BRCA1 daşıyıcısı nə "xərçəng olacaq", nə də "olmayacaq" kimi qəti təsvir edilə bilər. Ataksiya-telangiektaziya daşıyıcısı nə xəstədir, nə də risksizdir. Xərçəng genetikasının həqiqi dili ehtimaldır, qətiyyət deyil — dərslik mendelçiliyi isə bu dildə danışmır. Bir də Fisher məsələsi var: təməl mətnin məlumatlarında izah edilməmiş statistik qəribəliyin olması elmin təməl mətnlərinə belə məlumat necə yaradıldı sualını verməyin lazım olduğunu xatırladır.
🩺 Xəstəyə nə deməli
(1) Xərçənglərin yalnız 5–10%-u irsidir; şişdə mutasiya tapılması "bu, ailədə ötürülür" demək deyil. (2) Genetik məsləhətləşmə qan analizi ilə deyil, şəcərə ilə başlayır — kimdə, hansı xərçəng, neçə yaşında. (3) "Dominant" sözü qətiyyət deyil, yüksək ehtimal deməkdir; daşıyıcı olmaq xəstə olmaq deyil. (4) Evdə edilən, birbaşa istehlakçıya təqdim olunan BRCA testinin neqativ çıxması arxayınlıq vermir — xərçəngə səbəb olan BRCA variantlarının təxminən 80%-ini aşkarlamır. (5) Test nəticəsi yalnız şəxsi deyil, bacı-qardaşlarını və uşaqlarını da maraqlandırır; buna görə qərar fərdi deyil, ailəvi prosesdir.
❓ Açıq suallar
Penetrantlığı nə müəyyən edir — dəyişdirici genlər, mühit, yoxsa təsadüf? Eyni BRCA1 mutasiyasını daşıyan iki bacıdan birində xərçəng yaranıb digərində yaranmamasını bu gün izah edə bilmirik. İkincisi: poligen risk balları Avropadan kənar populyasiyalarda keçərli edilə bilərmi — yoxsa genomik məlumat bərabərsizliyi qalıcı sərhəd yaradacaq? Üçüncüsü və klinik baxımdan ən təcilisi: irsi xərçəng sindromu daşıyıcılarında skrininqin və riski azaldan müdaxilələrin optimal vaxtı hələ də əsasən razılaşmaya əsaslanır, randomizə sübuta deyil.
Nəticə: Mendelin qaydalarını bilmək xərçəng genetikasını anlamağın başlanğıcıdır — amma yalnız başlanğıcıdır. Klinikanın əsl işi bu qaydaların keçərli olmadığı yerdə başlayır: penetrantlığın dəyişkən olduğu, daşıyıcılığın qəti nəticə demək olmadığı, "resessiv" genin hətta tək nüsxədə risk daşıdığı yerdə. Bu məqaləni yeniləyərkən düzəldilməli altı bəndin ən əhəmiyyətlisi Lamarck bəndi idi; çünki həmin xəta elm tarixini olduğundan daha səliqəli göstərərək elmin əslində necə nizamsız irəlilədiyini gizlədir. Mendel bir mübahisəni bağlamadı; heç kimin hələ açmadığı mübahisəni başlatdı və otuz beş il heç kim eşitmədi.
Tez-tez verilən suallar
- Mendelin tədqiqatı hansı ildə dərc edildi — 1865, yoxsa 1866?
- Hər ikisi doğrudur, müxtəlif şeylər üçün. Mühazirələr 8 fevral və 8 mart 1865 tarixlərində Brünn Təbiət Tarixi Cəmiyyətində oxundu; məqalə 1866-cı ildə cəmiyyətin nəşrində çıxdı. "1865-ci ildə dərc edildi" ifadəsi yayılıb, amma texniki baxımdan yanlışdır.
- Mendel həqiqətən Lamarckı təkzib etdimi?
- Xeyr. Mendelin məqaləsində Lamarckın adı heç çəkilmir və təcrübənin dizaynı qazanılmış xüsusiyyətləri yoxlamır; sabit sort fərqləri ilə işləmişdir. Qazanılmış xüsusiyyətlərin ötürülməsini təcrübə ilə araşdıran August Weismanndır (1889 siçan təcrübəsi, 1892 rüşeym plazması nəzəriyyəsi) — və müasir qiymətləndirməyə görə hətta həmin təcrübə də Lamarckın "istifadə və istifadə etməmə" mexanizmini tam yoxlamır.
- Mendelin neçə qanunu var — iki, yoxsa üç?
- Dərsliklərə görə dəyişir və bunun səbəbi Mendelin özünün nömrələnmiş qanunlar yazmamasıdır. Əsasən ayrılma və müstəqil paylanma "qanun", dominantlıq isə çoxlu istisnası olan "prinsip" sayılır. Qanunlaşdırma 20-ci əsrin əvvəllərində Bateson və Morgan vasitəsilə gəlmişdir.
- Mendel məlumatlarını uydurdumu?
- Bunu göstərən heç bir sübut yoxdur. Fisher 1936-cı ildə məlumatların gözləntiyə həddindən artıq yaxşı uyğun gəldiyini göstərdi, lakin Mendeli deyil, "nə gözlənildiyini həddindən artıq yaxşı bilən köməkçini" göstərdi. 2008-ci ildə dərc edilmiş geniş icmal "həddindən artıq yaxşı uyğunluq" statistikasından başqa bütün ittihamları rədd etdi. Bugünkü izahlar şüursuz eksperimentçi qərəzinə və saymanı müəyyən nöqtədə dayandırmaq meylinə yönəlir.
- Xərçənglərin nə qədəri irsidir?
- NCI-yə görə bütün xərçənglərin təxminən 5–10%-u valideyndən irsən keçən genetik dəyişikliklərdən yaranır. Qalanı həyat boyunca hüceyrələrdə toplanan somatik mutasiyalardan yaranır.
- Şişimdə mutasiya tapıldı — uşaqlarıma keçərmi?
- Adətən xeyr. Şiş toxumasında aparılan test somatik mutasiyaları göstərir; bunlar yalnız şiş hüceyrələrində olur və irsən keçmir. İrsi (germline) mutasiyanı göstərmək üçün ayrıca test lazımdır — NCI açıq bildirir ki, şiş testi irsi risk testini əvəz etmir. Hansı testin aparıldığını həkiminizdən soruşmaqdan çəkinməyin.
- "Autosom-dominant" nə deməkdir? Mütləq xəstələnəcəyəmmi?
- Tək qüsurlu nüsxənin kifayət etməsi və hər uşağa ötürülmə ehtimalının 50% olması deməkdir. Lakin xəstələnəcəyiniz demək deyil. Bu, penetrantlıq anlayışı ilə izah olunur: variantı daşıyanların yalnız bir qismində xəstəlik yaranır. Məsələn, NCI BRCA daşıyıcılarının 60%-dan çoxunda süd vəzi xərçəngi yarandığını bildirir — yəni əhəmiyyətli bir qismində yaranmır.
- Şiş supressor geni necə həm dominant, həm də resessiv olur?
- Hansı miqyasdan baxdığınızdan asılıdır. Hüceyrə səviyyəsində resessivdir: tək sağlam nüsxə hüceyrəni qorumağa kifayətdir, xərçəng üçün hər iki nüsxə pozulmalıdır. Şəcərə səviyyəsində dominant görünür: bir qüsurlu nüsxəni irsən almaq trilyonlarla hüceyrədə ikinci zərbənin başvermə ehtimalını o qədər yüksəldir ki, hər nəsildə xəstələr yaranır. Knudsonun 1971-ci ildə qurduğu iki zərbə modeli məhz bunu izah edir.
- Evdə edilən BRCA testi etibarlıdırmı?
- Məhduddur. NCI-yə görə birbaşa istehlakçıya satılan təsdiqlənmiş test xərçəngə səbəb olan BRCA variantlarının təxminən 80%-ini aşkarlamır; çünki yalnız üç variantı yoxlayır və FDA-nın öz sənədinə görə bu üç variant "ümumi əhalidəki BRCA1/BRCA2 variantlarının əksəriyyətini təmsil etmir". Ailəsində xərçəng tarixçəsi olan şəxsdə neqativ nəticə arxayınlıq sayılmamalıdır.
- Ailəmdə xərçəng var, nə etməliyəm?
- İlk addım test deyil, məlumat toplamaqdır: hansı qohumda, hansı xərçəng, neçə yaşında diaqnoz qoyuldu. Bu məlumatı həkiminizə çatdırın. NCI-nin nəql etdiyi təlimatlar gənc yaşda diaqnoz, eyni şəxsdə birdən çox xərçəng, ailədə birdən çox təsirlənmiş fərd, cüt orqanın hər ikisində xərçəng və müəyyən xərçəng növləri (üçlü neqativ süd vəzi, yumurtalıq, mədəaltı vəzi, 50 yaşdan aşağı kolorektal, metastatik prostat, kişilərdə süd vəzi) olduqda genetik testin qiymətləndirilməsini tövsiyə edir.
- Bu testlər Türkiyədə necə aparılır?
- İrsi xərçəng testləri tibbi genetika şöbələri vasitəsilə aparılır. Lakin çıxış şərtləri, gözləmə müddətləri və SGK-nın ödənişin qarşılanması çərçivəsi bu məqalə üçün təsdiqlənə bilməmişdir; bu məqalədə həmin mövzularda heç bir iddia irəli sürülmür. Cari vəziyyəti sizi müalicə edən həkimlə dəqiqləşdirin.
Lüğət
- Allel
- Genin müxtəlif formalarından hər biri. Diploid canlılarda hər gen üçün iki allel olur.
- Genotip
- Fərdin daşıdığı genetik quruluş. Termini 1909-cu ildə Johannsen təsvir etdi.
- Fenotip
- Genotipin və mühitin birlikdə yaratdığı müşahidə edilə bilən xüsusiyyətlər.
- Homoziqot / heteroziqot
- Gen üçün iki allelin eyni (RR, rr) və ya fərqli (Rr) olması.
- Dominant
- Heteroziqot fərddə fenotipdə görünən allel.
- Resessiv
- Yalnız homoziqot halda fenotipdə görünən allel.
- Ayrılma
- Qamet yaranarkən bir genə aid iki allelin bir-birindən ayrılması.
- Müstəqil paylanma
- Fərqli genlərə aid allel cütlərinin qametlərə bir-birindən asılı olmadan paylanması. Yalnız ilişikli olmayan genlər üçün keçərlidir.
- İlişiklik (linkage)
- Eyni xromosomda yaxın yerləşən genlərin birlikdə ötürülmək meyli. Müstəqil paylanmanın əsas istisnasıdır.
- Punnett kvadratı
- Çarpazlaşdırmadan yarana biləcək genotipləri cədvəldə düzən əyani vasitə. Adını Reginald Punnettdən alır; Mendel istifadə etməyib.
- Penetrantlıq
- Müəyyən variantı daşıyanlar arasında xəstəlik əlaməti göstərənlərin nisbəti. Daşıyıcıların bir qismi heç xəstələnmirsə, buna "azalmış penetrantlıq" deyilir.
- Ekspressivlik
- Eyni genetik vəziyyəti daşıyan fərqli insanlarda əlamətlərin şiddət və müxtəliflik diapazonu.
- Germline (irsi) mutasiya
- Yumurta və ya sperm hüceyrəsində olan, bədənin bütün hüceyrələrində daşınan və uşaqlara ötürülə bilən mutasiya.
- Somatik mutasiya
- Həyat boyunca bədən hüceyrələrində yaranan, yalnız həmin hüceyrə xəttində olan və irsən keçməyən mutasiya.
- Şiş supressor geni
- Hüceyrə bölünməsini tormozlayan və ya zədələnmiş DNA-nı bərpa edən gen. Mutant allelləri adətən hüceyrə səviyyəsində resessivdir.
- Onkogen
- Aktivləşdikdə hüceyrə bölünməsini davamlı stimullaşdıran gen. Mutant allelləri adətən hüceyrə səviyyəsində dominantdır.
- İki zərbə hipotezi
- Knudsonun 1971-ci ildə irəli sürdüyü, şiş supressor geninin hər iki nüsxəsinin də funksiyasını itirməli olduğunu bildirən model.
- Poligen risk balı
- Çoxsaylı geniş yayılmış variantın kiçik töhfələrini toplayaraq xəstəlik riskini təxmin etməyə çalışan bal. Hələ rutin klinik istifadədə deyil.
Şəffaflıq qeydi.
Təsdiqlənənlər: Mühazirə tarixləri (8 fevral və 8 mart 1865), nəşr ili (1866), jurnalın adı, cild və səhifə məlumatları ilə məqalənin almanca başlığı; Mendelin mətnindəki rəqəmlər (22 sort, 287 mayalanma / 70 bitki, 7324 və 8023 toxum, müvafiq nisbətlər); yeddi əlamət cütünün təsvirləri; Mendelin qanunları özünün nömrələmədiyi və qanunlaşdırmanın Bateson–Morgan xəttindən gəldiyi; Mendelin məqaləsinin Lamarcka və Darwinə istinad etmədiyi və istinad etdiyi şəxslər; Weismannın siçan təcrübəsinin rəqəmləri (68 siçan, 901 bala, beş nəsil, 1889) və rüşeym plazması nəzəriyyəsinin tarixi; Avery–MacLeod–McCarty (1944) ilə Watson–Crick (1953) fərqi və 1953-cü il məqaləsinin nəşr məlumatları; Sutton, Boveri, Stevens, Morgan, Sturtevant və Bridgesin tarixləri və töhfələrinin mahiyyəti; 1900-cü il yenidən kəşfinin üç şəxsi və milliyyətləri; "genetika" və "gen" sözlərinin yaranma tarixləri; Fisherin 1936-cı il məqaləsinin nəşr məlumatları, xi-kvadrat dəyəri (41,6056 / 84), təxminən 3000-də bir ifadəsi və Mendeli ittiham etmədiyi; 2008-ci il toplusu və Pires–Branco 2010 modeli; Blixtin 1975-ci il tarixli Nature məqaləsi və yeddi lokusun dörd xromosomda yerləşməsi; Mendelin həyat tarixləri, monastırı, baş keşişliyi və sağlığında tanınmadığı; Knudson 1971 və retinoblastomadakı müşahidələr; RB1-in xromosom mövqeyi və irsi/sporadik nisbətlər; cədvəldəki sindromların gen, irsiyyət, xərçəng və tezlik məlumatları; NCI-nin 5–10% nisbəti və BRCA risk rəqəmləri; penetrantlıq və ekspressivlik tərifləri; MUTYH, Fanconi anemiyası və ataksiya-telangiektaziya məlumatları; poligen risk ballarının klinik statusu və mənşə qərəzi; FDA-nın birbaşa istehlakçıya təqdim olunan BRCA testi barədə qərar sənədindəki üç variant və məhdudiyyət ifadələri; NCI-nin "80%-ini aşkarlamır" ifadəsi və test göstərişləri siyahısı.
Təsdiqlənə bilməyənlər: Mendelin müəllimlik imtahanında ümumi uğursuzluq sayı (yalnız 1850 və 1856-cı il cəhdləri sənədləşdirilə bildi; buna görə say verilmədi); 1900-cü ildən əvvəlki istinad sayı kimi yayılan "ən azı 14" rəqəminin müstəqil mənbəyi; Mendelin yeddi geninin 2025-ci ildə tamamlandığı bildirilən molekulyar kimlikləri; R–GP və LE–V arasındakı santimorqanla xəritə məsafələri; Weismannın quyruq kəsmə təcrübələrinin aparıldığı dəqiq illər; RB1-in klonlandığı il (buna görə mətndə yer verilmədi); Cowden/PTEN sindromunun gen və risk məlumatları; konstitusional uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı (CMMRD); Lynch sindromu və Li-Fraumeni üçün ömürboyu risk faizləri; test göstərişlərinin NCCN-ə aid edilə bilib-bilməməsi (NCI-yə aid edilmişdir); FDA-nın birbaşa istehlakçıya təqdim olunan BRCA testinə ilk icazə verdiyi tarix; klinik istifadədə olan, xərçəngə xas poligen risk balı; Türkiyədə genetik testə çıxış, gözləmə müddətləri və SGK-nın ödənişin qarşılanması çərçivəsi.
Tənqidlərin mənbəyi: Altı bəndlik düzəliş cədvəli yayılmış türkcə ifadələrin ilkin və ikincili mənbələrlə müqayisəsindən yaranmışdır. "Mendel Lamarckı təkzib etdi" ifadəsinin yanlış olduğu qiymətləndirməsi və "elm tarixini qəhrəman hekayəsinə çevirmək yanlış öyrətməyin ən asan yoludur" şərhi bu məqaləyə aiddir. Əksinə, Blixtin ilişiklik tapıntısı, Fisher mübahisəsinin bugünkü vəziyyəti və Knudson modeli istinad edilən tədqiqatların öz nəticələridir.
Maraqların açıqlanması: Bu məqalədə adı çəkilən heç bir test və ya şirkətlə əlaqəmiz yoxdur.
Mənbələr
- Mendel G. "Versuche über Pflanzen-Hybriden." Verhandlungen des naturforschenden Vereines in Brünn 1866;IV:3–47. (İngiliscə tərcüməsi: MendelWeb.)
- Blixt S. "Why didn't Gregor Mendel find linkage?" Nature 1975;256:206.
- "Mendel: from genes to genome." Plant Physiology 2022;190(4):2103.
- Fisher RA. "Has Mendel's Work Been Rediscovered?" Annals of Science 1936;1(2):115–137.
- Franklin A, Edwards AWF, Fairbanks DJ, Hartl DL, Seidenfeld T. Ending the Mendel–Fisher Controversy. University of Pittsburgh Press, 2008.
- Pires AM, Branco JA. "A Statistical Model to Explain the Mendel–Fisher Controversy." Statistical Science 2010;25(4):545–565.
- Weismann A. Das Keimplasma: eine Theorie der Vererbung. 1892. (İngiliscə: The Germ-Plasm: A Theory of Heredity, 1893.)
- Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. Journal of Experimental Medicine, fevral 1944.
- Watson JD, Crick FHC. "Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid." Nature 1953;171:737–738.
- Bridges CB. "Non-disjunction as Proof of the Chromosome Theory of Heredity." Genetics 1916;1:1–52 və 107–163.
- Knudson AG. İki zərbə hipotezi, 1971.
- National Cancer Institute. "BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing." cancer.gov
- National Cancer Institute. "Genetic Testing for Inherited Cancer Susceptibility Syndromes." cancer.gov
- MedlinePlus Genetics. Lynch sindromu, ailəvi adenomatoz polipoz, Li-Fraumeni sindromu, retinoblastoma, çoxsaylı endokrin neoplaziya, von Hippel-Lindau sindromu, irsi diffuz mədə xərçəngi, MUTYH ilə əlaqəli polipoz, Fanconi anemiyası, ataksiya-telangiektaziya, penetrantlıq və ekspressivlik səhifələri. medlineplus.gov
- National Human Genome Research Institute. "Polygenic Risk Scores." genome.gov
- U.S. Food and Drug Administration. De Novo qərar sənədi DEN170046 — 23andMe PGS Genetic Health Risk Report for BRCA1/BRCA2 (Selected Variants). accessdata.fda.gov
Mənbələr
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
Oxucu şərhləri
Şərhinizi paylaşın
Adınız və şərhiniz yalnız administrator təsdiqindən sonra dərc olunur. E-poçt ünvanınız ziyarətçilərə heç vaxt göstərilmir.
İlk şərhi siz yazın.