Genetica lui Mendel în 1865 – Experimentele pe mazăre
În acest articol
În 1865, Gregor Mendel a ținut două conferințe la o societate provincială de istorie naturală, prezentând experimentele sale pe mazăre. Nimeni din sală nu a înțeles amploarea problemei. Treizeci și cinci de ani mai târziu, cele două conferințe aveau să fie considerate începutul unei științe care urma să reconstruiască întreaga biologie. Articolul explică, cu surse, ce a făcut și ce nu a făcut Mendel, precum și cele șase erori repetate cel mai des despre el, apoi urmărește legătura dintre mazăre și clinica oncologică.
Ceea ce făcea Mendel era neobișnuit de străin biologiei vremii: număra organismele vii. Botanica secolului al 19-lea era descriptivă: plantele erau desenate, clasificate și comparate. Mendel, în schimb, a numărat de mii de ori descendenții plantelor hibride și a analizat proporțiile. Abordarea, care astăzi pare obișnuită, a arătat că ereditatea nu înseamnă un amestec continuu, ci redistribuirea unor unități distincte. Înaintea lui, toată lumea compara ereditatea cu amestecarea vopselelor; Mendel a arătat că seamănă cu redistribuirea cărților de joc.
Distincția nu este abstractă pentru oncologie. Faptul că o mamă purtătoare a unei mutații BRCA1 are exact cincizeci la sută probabilitate să o transmită copilului este consecința directă a regulii segregării observate de Mendel la mazăre. Consilierea pentru sindroamele oncologice ereditare, alcătuirea arborelui genealogic și calculul riscului se desfășoară toate într-un cadru stabilit în 1865.
Mai întâi, șase corecturi
Unele afirmații despre Mendel care circulă în sursele turcești au fie date deplasate, fie fapte amestecate. Una dintre ele, cea de-a patra, nu este doar o eroare de dată, ci o relatare complet greșită a istoriei științei.
| Afirmația care circulă | Varianta corectă |
|---|---|
| „Lucrarea lui Mendel a fost publicată în 1865” | 1865, anul conferințelor: 8 februarie și 8 martie 1865, la Societatea de Istorie Naturală din Brünn (Brno). Articolul a fost publicat în 1866: Versuche über Pflanzen-Hybriden, Verhandlungen des naturforschenden Vereines in Brünn, volumul IV, p. 3–47. |
| „Peste 20000 de plante de mazăre” | Totalul citat frecvent este de aproximativ 28000 de plante. Numerele din textul lui Mendel măsoară însă lucruri diferite: peste 10000 de plante au fost examinate cu atenție, 287 de fecundări artificiale au fost efectuate pe 70 de plante, iar în experimentul privind forma seminței au fost numărate 7324 de semințe de la 253 de plante hibride. |
| „Mendel a formulat trei legi” | Mendel nu a formulat legi numerotate. Cadrul „prima lege/a doua lege” este o construcție a manualelor din secolul al 20-lea; formularea ca legi provine în mare măsură de la William Bateson și Thomas Hunt Morgan (1916). Unele manuale enumeră două, iar altele trei legi. |
| „Experimentele lui Mendel au infirmat teoria lui Lamarck privind caracterele dobândite” | Greșit. Articolul lui Mendel nu menționează deloc numele lui Lamarck, nici pe cel al lui Darwin. Autorii citați studiau hibridizarea: Kölreuter, Gärtner, Herbert, Lecoq, Wichura. Cel care a pus la încercare experimental transmiterea caracterelor dobândite a fost August Weismann(teoria plasmei germinative, 1892; experimentul cu cozile șoarecilor, 1889). |
| „Structura DNA a fost descoperită în anii 1940” | Sunt confundate două evenimente separate. 1944: Avery, MacLeod și McCarty au arătat că materialul ereditar este DNA, stabilindu-i identitatea. 1953: Watson și Crick, folosind datele de raze X ale lui Franklin și Wilkins, au elucidat structura de dublu helix a DNA (Nature 171:737–738, 25 aprilie 1953). |
| „Sutton și Boveri au demonstrat că factorii ereditari sunt purtați de cromozomi” | Nu au demonstrat, ci au propus. Sutton în 1902–1903, Boveri în 1904. Teoria a întâmpinat rezistență timp de peste zece ani. Dovezile experimentale decisive au provenit din studiile grupului lui Morgan pe musculițe de oțet; dacă trebuie indicată o singură lucrare, aceasta este articolul lui Calvin Bridges din 1916, „Non-disjunction as Proof of the Chromosome Theory of Heredity”. |
Merită să insistăm asupra celui de-al patrulea rând, deoarece eroarea nu este inofensivă. Afirmația „Mendel l-a infirmat pe Lamarck” comprimă două dezbateri diferite ale biologiei secolului al 19-lea într-o singură poveste eroică. În proiectarea experimentelor lui Mendel nu exista o variabilă numită caracter dobândit: el lucra cu diferențe fixe, preexistente, între varietăți. Un experiment care nu testează un lucru nu îl poate infirma.
Nici ceea ce a făcut Weismann nu poate fi considerat o infirmare fără echivoc. Weismann a tăiat cozile a 68 de șoareci albi și a urmărit cinci generații; dintre cei 901 pui născuți din părinți cu coada tăiată, niciunul nu a prezentat anomalii ale cozii, iar rezultatul a fost raportat în 1889. Însă mecanismul propus de Lamarck era folosirea și nefolosirea; tăierea cozilor șoarecilor nu constituie „nefolosire”. Formularea corectă este: ceea ce a pus cu adevărat sub semnul întrebării transmiterea caracterelor dobândite a fost teoria plasmei germinative a lui Weismann, nu mazărea lui Mendel, iar chiar și acel experiment rămâne discutabil. Reducerea istoriei științei la povești cu eroi este cea mai ușoară cale de a preda greșit.
Cine a fost Mendel?
| Nașterea | 20 iulie 1822, Heinzendorf bei Odrau, Silezia austriacă (astăzi Hynčice, Cehia). Numele de botez: Johann Mendel. |
|---|---|
| Mănăstirea | La Brünn (Brno), Mănăstirea Augustiniană Sfântul Toma, în 1843. Aici a primit numele „Gregor”. |
| Hirotonirea | 25 decembrie 1846 |
| Examenul pentru profesori | A eșuat de mai multe ori: încercările documentate sunt din 1850 și 1856. Nu a obținut niciodată certificarea; a lucrat ca profesor suplinitor la Școala Modernă din Brünn. |
| Experimentele | 1856–1863 |
| Conferințele | 8 februarie și 8 martie 1865 |
| Publicarea | 1866 |
| Funcția de abate | A fost ales în 1867 și și-a preluat funcția în 1868. După aceea, activitatea sa științifică s-a încheiat în mare parte: povara administrativă și un conflict îndelungat cu guvernul privind impozitarea mănăstirilor. |
| Decesul | 6 ianuarie 1884, Brünn, la 61 de ani, din cauza nefritei cronice. |
| Recunoașterea în timpul vieții | Nu. Importanța lucrării sale a fost înțeleasă la șaisprezece ani după moarte. |
Omul care nu a trecut examenul pentru profesori a scris textul fondator al biologiei. Dincolo de ironia plăcută, acest lucru arată că activitatea lui Mendel nu corespundea abilităților măsurate de educația biologică a vremii. Examenul cerea descriere, clasificare și memorare; ceea ce aducea Mendel era statistica. Există și astăzi o tensiune similară: evaluarea unui studiu oncologic cere, pe lângă cunoașterea bolii, capacitatea de a citi numerele.
Experimentul: șapte caractere, mii de semințe
Mendel nu a ales mazărea la întâmplare. Mazărea se autopolenizează, producând în mod natural linii pure; structura florii permite încrucișarea manuală controlată; se reproduce repede și produce multe semințe. Cel mai important, are caractere cu diferențe clare între două extreme: sămânța este fie rotundă, fie zbârcită, fără variantă intermediară. Dacă ar fi studiat un caracter cu variație continuă, precum înălțimea umană, nu ar fi putut observa niciodată proporțiile.
A obținut 34 de varietăți de mazăre și a selectat 22 pentru experimente, concentrându-se pe șapte perechi de caractere.
| # | Caracter | Forma dominantă | Forma recesivă |
|---|---|---|---|
| 1 | Forma seminței | Rotundă | Zbârcită, colțuroasă |
| 2 | Culoarea seminței (cotiledonului) | Galbenă | Verde |
| 3 | Culoarea tegumentului seminței | Gri-maronie (împreună cu flori violet-roșii) | Albă (împreună cu flori albe) |
| 4 | Forma păstăii mature | Umflată, netedă | Constricționată, cu șanțuri adânci |
| 5 | Culoarea păstăii necoapte | Verde | Galbenă |
| 6 | Poziția florilor | De-a lungul tulpinii (axială) | Grupate la vârf (terminală) |
| 7 | Lungimea tulpinii | Înaltă (180–210 cm) | Scundă, pitică (23–45 cm) |
Conform descrierilor din textul lui Mendel din 1866. Atenție: în al treilea rând, culoarea florii nu este un caracter separat, ci o trăsătură observată împreună cu culoarea tegumentului seminței; în sursele turcești este prezentată frecvent ca un al optulea caracter separat.
Numerele a două experimente arată amploarea metodei:
Regulile: două sau trei?
Generalizările rezultate din observațiile lui Mendel sunt formulate astăzi astfel. Trebuie însă precizat de la început că numerotarea nu îi aparține lui Mendel, ci a fost organizată de generațiile ulterioare.
Segregarea (segregation)
Un individ poartă două alele pentru fiecare caracter; la formarea celulelor reproducătoare, cele două alele se separă, iar fiecare gamet primește doar una. Astăzi explicăm acest lucru prin separarea cromozomilor omologi în meioză, dar Mendel nu știa că există cromozomi. El a dedus regula numai din proporții.
De unde provine raportul 3:1? Când sunt încrucișate plante pure cu flori violet (RR) și plante pure cu flori albe (rr), prima generație (F1) este integral Rr, iar toate plantele au flori violet. Când plantele F1 se polenizează între ele, fiecare părinte poate transmite R sau r, rezultând patru combinații la fel de probabile: RR, Rr, Rr, rr. Primele trei apar violet, deoarece R este dominantă, iar a patra este albă. Raportul genotipurilor este 1:2:1, iar cel al fenotipurilor 3:1. Pătratul Punnett reprezintă o modalitate de a aranja vizual cele patru posibilități. Poartă numele lui Reginald Punnett și nu este un instrument utilizat de Mendel însuși.
Asortarea independentă (independent assortment)
Perechile de alele ale unor caractere diferite se distribuie independent la formarea gameților. Când sunt urmărite simultan două caractere, în F2 apare raportul 9:3:3:1.
Dominanța (dominance)
La individul heterozigot (Rr) se manifestă fenotipul alelei dominante, iar cel al alelei recesive este mascat.
A treia regulă este cea mai puțin solidă dintre cele trei, motiv pentru care multe manuale nu o consideră o „lege”. Există numeroase excepții: dominanța incompletă (hibridul florilor roșii și albe de barba-împăratului este roz, nici roșu, nici alb), codominanța (în grupa sanguină AB sunt exprimate ambele alele), epistazia (mascarea expresiei unei gene de către alta). În oncologie, cea mai importantă excepție a acestei „legi” este conceptul de penetranță, discutat separat mai jos.
Marea excepție: înlănțuirea genetică (linkage)
Regula asortării independente este valabilă numai pentru gene aflate pe cromozomi diferiți sau suficient de departe una de alta pe același cromozom. Genele apropiate pe același cromozom tind să fie transmise împreună, fenomen numit înlănțuire genetică.
Primii care au demonstrat înlănțuirea au fost William Bateson, Edith Rebecca Saunders și Reginald Punnett: în 1905, urmărind simultan culoarea florii și forma polenului la mazărea parfumată (Lathyrus odoratus), au constatat că asocierile parentale apăreau mult mai frecvent decât se anticipase. Interpretarea modernă, potrivit căreia frecvența crossing-overului măsoară distanța fizică pe cromozom, a fost adusă de Thomas Hunt Morgan; Sturtevant a desenat prima hartă genetică în 1913.
„Mendel a avut noroc: cele șapte gene erau pe șapte cromozomi diferiți” este tot un mit. Explicația pare plăcută, deoarece mazărea are șapte perechi de cromozomi, dar a fost infirmată de articolul lui Stig Blixt din 1975, publicat în Nature, „Why didn't Gregor Mendel find linkage?”.
Distribuția documentată arată că cele șapte locusuri sunt repartizate pe patru cromozomi. LE (lungimea tulpinii) și V (forma păstăii) se află pe același cromozom și sunt strâns înlănțuite; A, I și R se află împreună pe cromozomul 7; R (forma seminței) și GP (culoarea păstăii) sunt pe același cromozom, dar sunt slab înlănțuite.
De ce nu a observat Mendel înlănțuirea? Trei motive au acționat împreună: (1) Nu a testat toate cele douăzeci și una de combinații posibile în perechi; a raportat doar câteva încrucișări cu două și trei caractere. (2) La perechile slab înlănțuite, abaterea de la 9:3:3:1 era probabil prea mică pentru a fi detectată cu numărul de plante folosit. (3) Nu se știe sigur ce locus a urmărit efectiv pentru forma păstăii; s-a sugerat că ar fi măsurat nu locusul V, ci unul neînlănțuit cu LE, și anume locusul P. Așadar, nu este vorba nici de noroc pur, nici de un defect ascuns, ci de o combinație între alegerea încrucișărilor, dimensiunea eșantionului și incertitudinea locusului.
Treizeci și cinci de ani de tăcere și mitul „uitării totale”
Articolul lui Mendel a fost publicat în 1866 și nu a avut ecou în lumea științifică până în 1900. Totuși, nici povestea că „nu l-a văzut și nu l-a citit nimeni” nu este corectă. Lucrarea a fost inclusă în compilația lui Focke, Die Pflanzen-Mischlinge (1881), în ediția din 1881 a Encyclopaedia Britannica și în catalogul de articole științifice al Royal Society din 1879. Mendel trimisese aproximativ 40 de extrase, iar revista ajunsese la peste o sută de instituții. Unele surse raportează cel puțin 14 citări înainte de 1900; deoarece originea numărului este contestată, îl prezentăm aici ca informație preluată, nu ca afirmație proprie.
Motivul ignorării nu a fost accesul, ci cadrul conceptual. Biologia vremii considera ereditatea un amestec (blending), iar dezbaterea lui Darwin despre evoluție domina agenda. Abordarea statistică a lui Mendel era străină limbajului obișnuit al botaniștilor. Răspunsul corect rămâne de neînțeles într-o lume în care întrebarea nu este pusă.
1900: trei oameni, în același timp. Trei botaniști au ajuns independent la rezultatele lui Mendel și au redescoperit articolul: Hugo de Vries (olandez, primul care a publicat), Carl Correns (german, care a recunoscut explicit prioritatea lui Mendel) și Erich von Tschermak (austriac; istoricii ulteriori ai științei au discutat în ce măsură înțelesese principiile).
Apoi domeniul și-a construit rapid propriul limbaj: William Bateson a propus cuvântul „genetică” (genetics) într-o scrisoare din 1905 și l-a folosit public în 1906, la conferința internațională de hibridizare a plantelor din Londra, afirmând că domeniul era „încă fără nume”. Wilhelm Johannsen a creat în 1909, în cartea sa Elemente der exakten Erblichkeitslehre, cuvântul „genă”; aceeași carte a introdus și conceptele de genotip și fenotip. Johannsen a ales deliberat termenul pentru a fi „complet lipsit de orice ipoteză”.
Controversa Fisher: datele sunt prea frumoase?
În 1936, unul dintre fondatorii statisticii, Ronald A. Fisher, a publicat în Annals of Science un articol intitulat „Has Mendel's Work Been Rediscovered?”. Afirmația sa era surprinzătoare: datele lui Mendel corespundeau prea bine așteptărilor.
Fisher a reunit experimentele lui Mendel și a calculat valoarea totală chi-pătrat la 41,6056, cu 84 de grade de libertate. Probabilitatea unei abateri atât de mici apărute întâmplător a estimat-o la aproximativ una la 3000. În experimentele reale, datele fluctuează în jurul valorii așteptate; cele ale lui Mendel erau anormal de apropiate de aceasta.
Dar Fisher nu l-a acuzat pe Mendel de falsificare, distincție omisă în mod repetat. Explicația propusă de Fisher era următoarea: „Mendel fusese indus în eroare de un asistent care știa prea bine ce se aștepta.” Fisher considera teoria lui Mendel pe deplin valabilă; obiecția privea numerele, nu concluziile.
Care este situația academică actuală? Mendel a fost în mare parte disculpat, dar particularitatea statistică este încă discutată.
| Întrebare | Situație |
|---|---|
| Sunt corecte rezultatele lui Mendel? | Da. Nu au fost niciodată puse serios la îndoială și au fost confirmate independent de numeroase ori. |
| A inventat Mendel în mod deliberat date? | Nu. Cercetători precum Hartl și Fairbanks au respins analiza lui Fisher și au concluzionat că „nu există niciun motiv să se sugereze că Mendel și-a inventat rezultatele”. |
| Este reală anomalia statistică? | Parțial. În volumul publicat în 2008, Ending the Mendel–Fisher Controversy, statisticieni, fizicieni și biologi au respins toate acuzațiile lui Fisher, cu excepția statisticii privind „potrivirea prea bună”. |
| Cum este explicată anomalia? | Părtinirea inconștientă a experimentatorului la clasificarea semințelor neclare; continuarea numărării până când proporția „arată corect”, adică regula de oprire; eliminarea plantelor incerte; nepotrivirea metodei proprii de agregare a lui Fisher cu structura datelor. Modelul lui Pires și Branco din Statistical Science, din 2010, a arătat că fără falsificare intenționată o selecție inconștient părtinitoare putea produce rezultatul lui Fisher. |
De ce merită prezentată această controversă pe un site de oncologie? Pentru că include nucleul tuturor problemelor discutate astăzi în cercetarea clinică: raportarea selectivă, regulile de oprire, clasificarea cazurilor incerte și ajustarea după examinarea rezultatului. Ceea ce făcea Mendel în anii 1860, alegând în ce categorie să pună o sămânță ambiguă, este aceeași problemă cu a unui radiolog care decide dacă o leziune incertă reprezintă un „răspuns”. Moștenirea durabilă a controversei Fisher nu este un verdict despre Mendel, ci obiceiul de a examina modul în care sunt produse datele.
De la mazăre la DNA: succesiunea corectă
| Anul | Cine | Ce | Statut |
|---|---|---|---|
| 1866 | Mendel | Ereditatea funcționează prin unități distincte și proporții previzibile | Natura unității nu este cunoscută |
| 1902–1904 | Sutton, Boveri | Factorii ereditari s-ar putea afla pe cromozomi | Propunere |
| 1905 | Nettie Stevens | Cromozomul suplimentar care determină sexul la viermele de făină | Dovadă de susținere |
| 1910–1913 | Morgan, Sturtevant | Ereditatea legată de sex la musculița de oțet; prima hartă genetică | Dovadă solidă |
| 1916 | Calvin Bridges | Cazurile de nondisjuncție demonstrează teoria cromozomială | Dovadă |
| 1944 | Avery, MacLeod, McCarty | Materialul ereditar este DNA, nu proteina | Identitate |
| 1953 | Watson, Crick; Franklin, Gosling; Wilkins | DNA are structură de dublu helix | Structură |
Articolul din 1953 se baza esențial pe datele de difracție cu raze X obținute de Rosalind Franklin și Raymond Gosling, „fotografia numărul 51”. Articolele de susținere ale lui Franklin și Gosling, precum și al lui Wilkins, au fost publicate în același număr al revistei Nature. Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 1962 le-a fost acordat lui Crick, Watson și Wilkins.
Identitatea „unității invizibile” descrise de Mendel în 1866 a primit răspuns optzeci și șapte de ani mai târziu, prin geometria unei molecule. Am discutat despre copierea și multiplicarea sa în laborator în articolul nostru despre PCR, iar despre posibilitatea de a o modifica în articolul despre originea CRISPR.
Mendel în clinica oncologică: de la arborele genealogic la celulă
Până aici a fost istorie a științei. Acum ajungem la întrebarea principală: La ce folosesc astăzi, într-un cabinet de oncologie, regulile observate la mazăre în 1865?
Răspunsul are două niveluri. Primul este direct: transmiterea sindroamelor oncologice ereditare respectă regulile lui Mendel, iar probabilitatea ca un purtător să transmită mutația copilului său, de cincizeci la sută, este exact consecința segregării. Al doilea nivel, mai interesant: cancerul este cel mai bun exemplu al locului unde se opresc regulile lui Mendel.
Mai întâi, amploarea: potrivit Institutului Național al Cancerului, aproximativ 5–10% din toate cancerele provin din modificări genetice dăunătoare moștenite de la un părinte. Așadar, marea majoritate a cancerelor nu sunt ereditare, ci apar prin mutații somatice acumulate în celule de-a lungul vieții. Aceasta este distincția confundată cel mai des în comunicarea cu pacienții: „s-a găsit o mutație în tumora mea” nu înseamnă „port o mutație moștenită din familie”. După cum precizează chiar NCI, testarea tumorală (somatică) nu înlocuiește testarea riscului ereditar.
Ipoteza celor două lovituri a lui Knudson: rezolvarea paradoxului
Oricine încearcă să aplice cadrul mendelian cancerului întâlnește o particularitate. În arborele genealogic, sindroamele oncologice ereditare par autozomal dominante: o singură copie afectată este suficientă, existând persoane bolnave în fiecare generație. Totuși, la nivel celular, aceste gene se comportă recesiv: o singură copie funcțională este suficientă pentru protecția celulei. Cum pot fi adevărate ambele?
Răspunsul a fost oferit de Alfred Knudson în 1971, pornind de la retinoblastom, o tumoră a retinei întâlnită la copii. Knudson a observat două tipare statistice: retinoblastomul ereditar apare la o vârstă mai mică decât cel sporadic și în cazurile ereditare, tumora se dezvoltă frecvent în ambii ochi.
Modelul celor două lovituri: pentru debutul cancerului trebuie să își piardă funcția ambele copii ale genei. În cazul ereditar, prima lovitură este prezentă de la naștere: toate celulele organismului au deja o copie afectată. Mai rămâne o singură lovitură, aproape inevitabilă în bilioane de celule; de aceea boala apare precoce și în mai multe focare. În cazul sporadic, însă, trebuie să aibă loc două lovituri independente în aceeași celulă: o probabilitate mult mai mică, deci o vârstă mai înaintată și un singur focar.
| Forma ereditară | Forma neereditară | |
|---|---|---|
| Proporție | Aproximativ o treime | Aproximativ două treimi |
| Locul mutației | Germinală, în toate celulele organismului | Somatică, numai în celulele ochiului |
| Afectare | De obicei, ambii ochi | De obicei, un singur ochi |
| Antecedente familiale | Posibile | Absente |
| Risc de alte cancere | Prezent: pineoblastom, osteosarcom, sarcoame ale țesuturilor moi, melanom | Fără risc crescut |
Gena responsabilă RB1, pe cromozomul 13 (13q14.1–q14.2). Forma ereditară se transmite autozomal dominant. Boala apare, de obicei, înainte de cinci ani. Pentru asocierea cu sarcoamele osoase, consultați articolul nostru despre osteosarcom.
Aceasta este rezolvarea paradoxului: alelele mutante ale genelor supresoare tumorale sunt recesive la nivel celular: ambele copii trebuie afectate, dar par dominante la nivel familial, deoarece moștenirea unei copii afectate crește atât de mult probabilitatea cancerului, încât produce un tipar dominant în arborele genealogic. Aceeași genă se comportă diferit în funcție de scara la care este privită. În schimb, alelele mutante ale oncogenelor sunt, de obicei, dominante și la nivel celular. La oncogene precum KRAS, de aceea o singură mutație menține celula permanent în poziția „pornit”.
Principalele sindroame oncologice ereditare
| Sindrom | Genă/gene | Transmitere | Principalele cancere | Frecvență |
|---|---|---|---|---|
| Cancer ereditar mamar–ovarian | BRCA1, BRCA2 | Autozomal dominantă | Mamar, ovarian, pancreatic, de prostată, mamar la bărbat | — |
| Sindrom Lynch | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | Autozomal dominantă | Colorectal, endometrial, ovarian, gastric, de intestin subțire, urinar, cerebral, cutanat | 1 din 279 de persoane |
| Polipoză adenomatoasă familială | APC | Autozomal dominantă | Sute până la mii de polipi colonici; fără tratament, cel puțin 90% dezvoltă până la 50 de ani cancer colorectal | 1 din 8500 |
| Li-Fraumeni | TP53 | Autozomal dominantă | Mamar, osteosarcom, sarcoame ale țesuturilor moi, tumori cerebrale, leucemie, carcinom adrenocortical, în special la copii și adulți tineri | 1 din 5000–20000 |
| Retinoblastom | RB1 | Autozomal dominantă | Retinoblastom; risc de sarcoame secundare și melanom | — |
| MEN tip 1 | MEN1 | Autozomal dominantă | Paratiroidă (cel mai frecvent), hipofiză, tumori ale celulelor insulare pancreatice | 1 din 30000 |
| MEN tip 2A | RET | Autozomal dominantă | Carcinom medular tiroidian, feocromocitom, hiperparatiroidism | 1 din 35000 |
| Von Hippel-Lindau | VHL | Autozomal dominantă | Hemangioblastom, carcinom renal cu celule clare, tumoră neuroendocrină pancreatică, feocromocitom | 1 din 36000 |
| Cancer gastric difuz ereditar | CDH1 (E-caderină) | Autozomal dominantă | Gastric: risc pe parcursul vieții de 56% la femei și 70% la bărbați; la femei, cancer mamar lobular 40–50% | Mai puțin de 1% din cancerele gastrice |
Semnul „—” din celulele frecvenței arată că nu a fost găsită o valoare verificată a prevalenței pentru acest articol. Mutația CDH1 este identificată în 20–40% dintre familiile cu cancer gastric difuz ereditar; 60–70% dintre familii nu au o mutație CDH1.
Penetranța: de ce „dominant” nu înseamnă „sigur”
La mazărea lui Mendel, dominanța era absolută: fiecare plantă cu genotip Rr avea flori violet, fără excepție. La oameni și mai ales în cancer, lucrurile nu stau astfel. Conceptul se numește penetranță.
Penetranța: proporția persoanelor purtătoare ale unei anumite variante genetice care prezintă semnele și simptomele bolii. Dacă unii purtători nu dezvoltă niciodată boala, situația se numește penetranță redusă (incompletă). Un concept separat, expresivitatea variabilă, descrie amploarea spectrului de manifestări la persoane diferite cu aceeași afecțiune genetică.
BRCA este exemplul clasic. Priviți cifrele oferite de NCI și observați că fiecare reprezintă de fapt, o valoare a penetranței:
| Cancer | BRCA1 | BRCA2 | Populația generală |
|---|---|---|---|
| Cancer mamar (femei) | Peste 60% dintre purtătoare dezvoltă cancer mamar pe parcursul vieții | ~13% | |
| Cancer ovarian | 39–58% | 13–29% | ~1,1% |
| Al doilea cancer în sânul opus (în 20 de ani) | 30–40% | 25% | ~8% |
| Cancer pancreatic | Până la 5% | 5–10% | — |
| Cancer de prostată (până la 80 de ani) | 7–26% | 19–61% | — |
| Cancer mamar la bărbat (până la 70 de ani) | 0,2–1,2% | 1,8–7,1% | — |
Cealaltă față a expresiei „peste 60%” este că o parte importantă dintre purtătoare nu dezvoltă cancer mamar. NCI afirmă explicit: „Unele persoane care moștenesc o modificare dăunătoare a BRCA1 sau BRCA2 nu dezvoltă niciodată cancer.” Este o situație pe care nu ați întâlni-o niciodată la mazărea lui Mendel și care reprezintă partea cea mai dificilă a consilierii genetice. Unei femei purtătoare trebuie să i se spună nu „veți face cancer”, ci „riscul dumneavoastră este de câteva ori mai mare decât în populația generală și există modalități de a-l gestiona”. Cine decide intervenția de reducere a riscului și din ce motive este discutat în articolul despre operațiile preventive la purtătorii BRCA.
Latura recesivă: sindroame care necesită două copii afectate
Când vorbim despre cancer ereditar, ne gândim la sindroame dominante, dar există și predispoziții care respectă regula recesivă a lui Mendel. Ele pun la încercare, din altă direcție, limitele mendelismului din manuale.
| Sindrom | Genă | Principalele cancere | Frecvență |
|---|---|---|---|
| Polipoză asociată MUTYH | MUTYH | Cancer colorectal: fără supraveghere, 80–90% risc pe parcursul vieții; și duodenal, mamar, ovarian, endometrial, vezical | 1 din 20000–60000; ~1% din toate cancerele colorectale |
| Anemie Fanconi | Peste 20 de gene; 80–90% dintre cazuri: FANCA, FANCC, FANCG | Leucemie mieloidă acută; tumori hepatice, digestive și genitale; carcinom scuamos al capului și gâtului. Probabilitate de apariție a cancerului: 10–30% | 1 din 100000–160000 |
| Ataxie-telangiectazie | ATM | Leucemie și limfom | 1 din 40000–100000 |
Rândul despre ataxie-telangiectazie arată unde cadrul binar al lui Mendel nu mai este suficient. Boala este recesivă: sunt necesare două copii ATM afectate pentru apariția simptomelor. Totuși, în populația SUA, aproximativ 1% sunt purtători ai unei singure copii și femeile purtătoare au o probabilitate mai mare de cancer mamar decât cele care nu sunt purtătoare. Așadar, o genă „recesivă” nu este tăcută când există într-o singură copie, ci creează o situație intermediară a riscului de cancer. La mazărea lui Mendel, planta Rr fie este violet, fie nu; la om, heterozigotul ATM nu este nici bolnav, nici complet lipsit de risc. Genetica oncologică lucrează în această zonă gri.
Latura nemendeliană: riscul poligenic
Cea mai mare parte a riscului de cancer nu provine dintr-o singură genă. Se formează prin însumarea contribuțiilor mici ale sutelor sau miilor de variante comune, ceea ce se numește risc poligenic și depășește cadrul mendelian. Scorurile de risc poligenic (PRS) încearcă să estimeze riscul din totalitatea modificărilor asociate bolii la o persoană.
Totuși, despre scorurile de risc poligenic trebuie spus astăzi următorul lucru: după formularea Institutului Național de Cercetare a Genomului Uman, aceste scoruri „nu sunt încă utilizate clinic de rutină” și „nu există ghiduri pentru aplicarea lor”, deși instituții medicale private și companii care vând direct consumatorilor au început să le ofere. A doua problemă, mai puțin discutată, este părtinirea legată de ascendență: potrivit aceleiași instituții, „majoritatea studiilor genomice de până acum au examinat persoane de origine europeană”, astfel încât scorurile „pot fi valabile și utile numai pentru populațiile de origine europeană”. În plus, PRS oferă risc relativ, nu absolut: probabilitate, nu certitudine. Pentru acest articol nu a putut fi verificat un scor poligenic specific cancerului, utilizat clinic.
Cine ar trebui testat și de ce „testul din cutie” nu este suficient
Potrivit NCI, ghidurile clinice recomandă oferirea testării genetice ereditare (germinale) în următoarele situații: cancer mamar triplu negativ, ovarian, pancreatic, cancer colorectal diagnosticat înainte de 50 de ani, cancer de prostată metastatic sau cancer mamar la bărbat; diagnostic la vârstă tânără; mai multe tipuri de cancer la aceeași persoană; mai multe rude afectate; cancer în ambele organe ale unei perechi; cancere rare; anomalii congenitale asociate; apartenența la un grup etnic cu risc ereditar oncologic crescut.
Despre testele BRCA vândute direct consumatorilor trebuie reținută o singură cifră: potrivit NCI, acestea nu identifică aproximativ 80% dintre variantele BRCA care provoacă cancer.
Motivul este descris în documentul propriu de decizie al FDA: testul aprobat pentru consumatori examinează numai trei variante: BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC și BRCA2 6174delT. În formularea documentului: „Cele trei variante din acest raport sunt cele mai frecvente la persoanele de origine evreiască așkenază și nu reprezintă majoritatea variantelor BRCA1/BRCA2 din populația generală.” Documentul precizează și că absența variantei testate „nu exclude prezența altor variante care ar putea fi asociate cu cancerul” și că rezultatele „trebuie confirmate într-un cadru clinic înaintea oricărei acțiuni medicale”.
Consecința practică este foarte clară: un test BRCA „negativ” efectuat acasă de o persoană cu antecedente familiale de cancer nu reprezintă o garanție. Acesta este avertismentul clinic cel mai direct din articol.
Notă pentru Turcia
În Turcia, testarea și consilierea genetică pentru sindroamele oncologice ereditare sunt oferite prin departamentele de genetică medicală, spitalele universitare și spitalele de formare și cercetare. Totuși, acest articol nu face nicio afirmație numerică specifică Turciei: accesul la testare, timpii de așteptare, testele efectuate în diferite condiții și rambursarea prin SGK nu au putut fi verificate pentru acest articol. Dacă întâlniți afirmații categorice despre acestea, întrebați care este sursa.
În practică, pacientul trebuie să îi comunice medicului antecedentele familiale de cancer în detaliu: cine, ce cancer și la ce vârstă. Punctul de pornire al consilierii genetice nu este o analiză de sânge, ci arborele genealogic; cadrul utilizat pentru alcătuirea lui este încă cel al lui Mendel. Pentru o imagine generală a poverii cancerului în Turcia, consultați articolele noastre despre statisticile cancerului în Turcia, iar pentru situația științei oncologice, Raportul AACR privind progresul în cancer 2026.
Cronologie
Comentariul Academiei DROZDOGAN
Povestea lui Mendel este prezentată, de obicei, prin tiparul „geniului ignorat”. Concluzia apărută la actualizarea acestui articol este mai interesantă: Mendel nu a fost ignorat, ci neînțeles, iar o parte importantă din ceea ce se spune astăzi despre el rămâne greșită.
⚡ De ce contează
Pentru că Mendel este folosit zilnic într-un cabinet de oncologie. Cadrul utilizat la alcătuirea istoricului familial, la explicarea probabilității de transmitere de cincizeci la sută și la recomandarea testării fraților a fost stabilit în 1865. Mai important însă: cancerul ereditar este cel mai bun exemplu al locului unde regulile lui Mendel nu mai sunt suficiente. Penetranța, riscul intermediar creat de o genă recesivă la purtătorul heterozigot și predispoziția poligenică nu sunt vizibile la mazăre.
✅ Punctul forte
Metoda lui Mendel a introdus în biologie numărul. Fără să cunoască cromozomul, gena sau DNA, a dedus existența unei unități invizibile numai din proporții. Optzeci și șapte de ani mai târziu, când geometria acelei unități a fost elucidată, predicția s-a confirmat. În istoria științei sunt puține deducții atât de precise și pe termen atât de lung. Ceea ce a făcut Knudson în 1971 este de același fel: când biologia moleculară nu putea încă răspunde, el a construit modelul celor două lovituri examinând distribuția vârstelor și afectarea unui singur ochi sau a ambilor.
⚠️ Punctul slab
Cadrul mendelian oferă adesea o imagine prea ordonată pentru om. La mazăre, planta Rr este violet; la om, purtătoarea BRCA1 nu poate fi încadrată nici la „va face cancer”, nici la „nu va face”. Purtătorul ataxiei-telangiectaziei nu este nici bolnav, nici lipsit de risc. Limbajul real al geneticii oncologice este probabilitatea, nu certitudinea, iar mendelismul din manuale nu îl vorbește. Există și problema Fisher: o particularitate statistică neexplicată în datele unui text fondator amintește că și textelor fondatoare ale științei trebuie să li se pună întrebarea cum au fost produse datele.
🩺 Ce îi spunem pacientului
(1) Numai 5–10% dintre cancere sunt ereditare; găsirea unei mutații în tumoră nu înseamnă că „circulă în familie”. (2) Consilierea genetică nu începe cu o analiză de sânge, ci cu arborele genealogic: cine, ce cancer și la ce vârstă. (3) Cuvântul „dominant” înseamnă probabilitate crescută, nu certitudine; a fi purtător nu înseamnă a fi bolnav. (4) Un rezultat negativ la un test BRCA pentru consumatori, efectuat acasă, nu reprezintă o garanție: acesta nu identifică aproximativ 80% dintre variantele BRCA care provoacă cancer. (5) Rezultatul testului privește nu doar persoana, ci și frații și copiii săi; de aceea decizia este un proces familial, nu numai individual.
❓ Întrebări deschise
Ce determină penetranța: genele modificatoare, mediul sau întâmplarea? Astăzi nu putem explica de ce una dintre două surori cu aceeași mutație BRCA1 dezvoltă cancer, iar cealaltă nu. A doua întrebare: pot fi validate scorurile de risc poligenic pentru populațiile din afara Europei sau inegalitatea datelor genomice va crea o limită permanentă? A treia întrebare, cea mai urgentă clinic: momentul optim al screeningului și al intervențiilor de reducere a riscului la purtătorii sindroamelor oncologice ereditare se bazează încă în mare parte pe consens, nu pe dovezi randomizate.
Concluzie: Cunoașterea regulilor lui Mendel este începutul înțelegerii geneticii oncologice, dar numai începutul. Adevărata muncă a clinicii începe acolo unde regulile nu se aplică: unde penetranța variază, statutul de purtător nu înseamnă certitudine, iar o genă „recesivă” implică risc chiar și într-o singură copie. Cea mai importantă dintre cele șase corecturi necesare la actualizarea articolului privea Lamarck, deoarece eroarea prezintă istoria științei ca fiind mai ordonată decât este și ascunde felul dezordonat în care avansează de fapt știința. Mendel nu a închis o dezbatere, ci a deschis una pe care nimeni nu o începuse și pe care nimeni nu a auzit-o timp de treizeci și cinci de ani.
Întrebări frecvente
- În ce an a fost publicată lucrarea lui Mendel: 1865 sau 1866?
- Ambele date sunt corecte, dar pentru lucruri diferite. Conferințele au fost ținute la 8 februarie și 8 martie 1865, la Societatea de Istorie Naturală din Brünn; articolul a apărut în 1866 în publicația societății. Afirmația „a fost publicată în 1865” este răspândită, dar tehnic greșită.
- A infirmat Mendel cu adevărat teoria lui Lamarck?
- Nu. Articolul lui Mendel nu menționează deloc numele lui Lamarck, iar experimentele nu testează caracterele dobândite, ci diferențe fixe între varietăți. August Weismann a pus experimental sub semnul întrebării transmiterea caracterelor dobândite: experimentul cu șoareci din 1889 și teoria plasmei germinative din 1892. Chiar și acel experiment, potrivit evaluării moderne, nu testează pe deplin mecanismul „folosirii și nefolosirii” propus de Lamarck.
- Câte legi are Mendel: două sau trei?
- Depinde de manual, deoarece Mendel însuși nu a scris legi numerotate. De obicei, segregarea și asortarea independentă sunt considerate „legi”, iar dominanța un „principiu” cu numeroase excepții. Formularea ca legi a apărut la începutul secolului al 20-lea, prin Bateson și Morgan.
- Și-a inventat Mendel datele?
- Nu există dovezi în acest sens. În 1936, Fisher a arătat că datele corespundeau prea bine așteptărilor, dar a indicat „un asistent care știa prea bine ce se aștepta”, nu pe Mendel. Volumul amplu publicat în 2008 a respins toate acuzațiile, cu excepția statisticii „potrivirii prea bune”. Explicațiile actuale se concentrează pe părtinirea inconștientă a experimentatorului și tendința de a opri numărarea într-un anumit punct.
- Ce proporție a cancerelor este ereditară?
- Potrivit NCI, aproximativ 5–10% din toate cancerele provin din modificări genetice moștenite de la un părinte. Restul apar prin mutații somatice acumulate în celule de-a lungul vieții.
- S-a găsit o mutație în tumora mea: se transmite copiilor?
- În general, nu. Testul efectuat pe țesutul tumoral identifică mutații somatice, prezente numai în celulele tumorale și care nu se moștenesc. Identificarea unei mutații ereditare (germinale) necesită un test separat. NCI precizează că testarea tumorală nu înlocuiește testarea riscului ereditar. Nu ezitați să vă întrebați medicul ce test a fost efectuat.
- Ce înseamnă „autozomal dominant”? Mă voi îmbolnăvi sigur?
- Înseamnă că o singură copie afectată este suficientă și că probabilitatea transmiterii la fiecare copil este de 50%. Totuși, nu înseamnă că vă veți îmbolnăvi. Explicația este penetranța: numai o parte dintre purtătorii variantei dezvoltă boala. De exemplu, NCI raportează că peste 60% dintre purtătoarele BRCA dezvoltă cancer mamar, deci o parte importantă nu îl dezvoltă.
- Cum poate o genă supresoare tumorală să fie și dominantă, și recesivă?
- Depinde de scara la care o privim. La nivel celular este recesivă: o singură copie funcțională protejează celula, iar pentru cancer trebuie afectate ambele copii. În arborele genealogic pare dominantă: moștenirea unei copii afectate crește atât de mult probabilitatea celei de-a doua lovituri în bilioanele de celule, încât apar persoane bolnave în fiecare generație. Modelul celor două lovituri formulat de Knudson în 1971 explică exact acest lucru.
- Este fiabil testul BRCA efectuat acasă?
- Are limite. Potrivit NCI, testul aprobat vândut direct consumatorilor nu identifică aproximativ 80% dintre variantele BRCA care provoacă cancer, deoarece examinează numai trei variante care, potrivit documentului FDA, „nu reprezintă majoritatea variantelor BRCA1/BRCA2 din populația generală”. Un rezultat negativ nu trebuie considerat o garanție pentru o persoană cu antecedente familiale de cancer.
- Există cancer în familia mea. Ce ar trebui să fac?
- Primul pas nu este testarea, ci colectarea informațiilor: ce rudă, ce cancer și la ce vârstă a fost diagnosticat. Transmiteți informațiile medicului. Ghidurile prezentate de NCI recomandă evaluarea testării genetice pentru diagnostice la vârstă tânără, mai multe cancere la aceeași persoană, mai multe rude afectate, cancer în ambele organe ale unei perechi și anumite cancere: mamar triplu negativ, ovarian, pancreatic, colorectal înainte de 50 de ani, prostată metastatic și mamar la bărbat.
- Cum sunt efectuate aceste teste în Turcia?
- Testele pentru cancer ereditar sunt efectuate prin departamentele de genetică medicală. Totuși, condițiile de acces, timpii de așteptare și rambursarea prin SGK nu au putut fi verificate pentru acest articol; articolul nu face afirmații despre aceste aspecte. Confirmați situația actuală cu medicul curant.
Glosar
- Alelă
- Fiecare dintre formele diferite ale unei gene. La organismele diploide există două alele pentru fiecare genă.
- Genotip
- Structura genetică purtată de individ. Johannsen a definit termenul în 1909.
- Fenotip
- Caracteristicile observabile produse împreună de genotip și mediu.
- Homozigot/heterozigot
- Cele două alele ale unei gene sunt identice (RR, rr) sau diferite (Rr).
- Dominant
- Alela care se manifestă în fenotip la individul heterozigot.
- Recesiv
- Alela care se manifestă în fenotip numai în stare homozigotă.
- Segregare
- Separarea celor două alele ale unei gene la formarea gameților.
- Asortare independentă
- Distribuirea independentă în gameți a perechilor de alele ale unor gene diferite. Este valabilă numai pentru gene neînlănțuite.
- Înlănțuire genetică (linkage)
- Tendința genelor apropiate pe același cromozom de a fi transmise împreună. Este principala excepție a asortării independente.
- Pătratul Punnett
- Instrument vizual care aranjează într-un tabel genotipurile posibile dintr-o încrucișare. Poartă numele lui Reginald Punnett; Mendel nu l-a folosit.
- Penetranță
- Proporția purtătorilor unei anumite variante care manifestă semnele bolii. Dacă o parte nu se îmbolnăvesc niciodată, se numește „penetranță redusă”.
- Expresivitate
- Spectrul de severitate și diversitate a simptomelor la persoane diferite cu aceeași afecțiune genetică.
- Mutație germinală (ereditară)
- Mutație prezentă în ovul sau spermatozoid, purtată în toate celulele organismului și care poate fi transmisă copiilor.
- Mutație somatică
- Mutație apărută de-a lungul vieții în celulele corpului, prezentă numai în acea linie celulară și care nu se moștenește.
- Genă supresoare tumorală
- Genă care frânează diviziunea celulară sau repară DNA deteriorat. Alelele sale mutante sunt, de obicei, recesive la nivel celular.
- Oncogenă
- Genă care, atunci când este activată, stimulează continuu diviziunea celulară. Alelele mutante sunt, de obicei, dominante la nivel celular.
- Ipoteza celor două lovituri
- Model propus de Knudson în 1971, potrivit căruia ambele copii ale genei supresoare tumorale trebuie să își piardă funcția.
- Scor de risc poligenic
- Scor care încearcă să estimeze riscul de boală prin însumarea contribuțiilor mici ale multor variante comune. Nu este încă utilizat clinic de rutină.
Notă de transparență.
Verificate: Datele conferințelor (8 februarie și 8 martie 1865), anul publicării (1866), numele revistei, volumul, paginile și titlul german al articolului; numerele din textul lui Mendel (22 de varietăți, 287 de fecundări/70 de plante, 7324 și 8023 de semințe, proporțiile corespunzătoare); definițiile celor șapte perechi de caractere; faptul că Mendel nu și-a numerotat legile, iar formularea ca legi provine din linia Bateson–Morgan; faptul că articolul nu îi citează pe Lamarck și Darwin, precum și autorii citați; numerele experimentului lui Weismann (68 de șoareci, 901 pui, cinci generații, 1889) și data teoriei plasmei germinative; distincția dintre Avery–MacLeod–McCarty (1944) și Watson–Crick (1953), precum și referința articolului din 1953; datele și natura contribuțiilor lui Sutton, Boveri, Stevens, Morgan, Sturtevant și Bridges; numele și naționalitățile celor trei redescoperitori din 1900; datele apariției cuvintelor „genetică” și „genă”; referința articolului lui Fisher din 1936, valoarea chi-pătrat (41,6056/84), formularea aproximativ una la 3000 și faptul că nu l-a acuzat pe Mendel; volumul din 2008 și modelul Pires–Branco din 2010; articolul lui Blixt din 1975 din Nature și distribuția celor șapte locusuri pe patru cromozomi; datele vieții lui Mendel, mănăstirea, funcția de abate și lipsa recunoașterii în timpul vieții; Knudson 1971 și observațiile asupra retinoblastomului; poziția cromozomială a RB1 și proporțiile formelor ereditare/sporadice; genele, transmiterea, cancerele și frecvențele sindroamelor din tabel; proporția de 5–10% și cifrele riscului BRCA oferite de NCI; definițiile penetranței și expresivității; datele despre MUTYH, anemia Fanconi și ataxia-telangiectazia; statutul clinic al scorurilor poligenice și părtinirea legată de ascendență; cele trei variante și limitările din documentul FDA privind testul BRCA pentru consumatori; afirmația NCI că „nu identifică 80%” și lista indicațiilor de testare.
Neverificate: Numărul total al încercărilor nereușite ale lui Mendel la examenul pentru profesori: au putut fi documentate numai cele din 1850 și 1856, astfel că nu a fost indicat un total; sursa independentă a cifrei „cel puțin 14” citări înainte de 1900; identitățile moleculare ale celor șapte gene ale lui Mendel, raportate ca fiind completate în 2025; distanțele genetice în centimorgani dintre R–GP și LE–V; anii exacți ai experimentelor lui Weismann cu tăierea cozilor; anul clonării RB1, omis de aceea din text; genele și riscurile sindromului Cowden/PTEN; deficitul constituțional de reparare a nepotrivirilor (CMMRD); procentele riscului pe parcursul vieții în Lynch și Li-Fraumeni; dacă indicațiile testării pot fi atribuite NCCN, fiind atribuite NCI; data primei autorizări FDA a testului BRCA pentru consumatori; un scor poligenic oncologic specific utilizat clinic; accesul la testare genetică, timpii de așteptare și rambursarea prin SGK în Turcia.
Originea criticilor: Tabelul celor șase corecturi provine din compararea afirmațiilor turcești răspândite cu surse primare și secundare. Evaluarea drept greșită a afirmației „Mendel l-a infirmat pe Lamarck” și comentariul că „reducerea istoriei științei la povești cu eroi este cea mai ușoară cale de a preda greșit” aparțin acestui articol. În schimb, constatarea lui Blixt privind înlănțuirea, situația actuală a controversei Fisher și modelul Knudson sunt concluziile lucrărilor citate.
Declarație de interese: Nu avem nicio legătură cu testele sau companiile menționate în acest articol.
Surse
- Mendel G. "Versuche über Pflanzen-Hybriden." Verhandlungen des naturforschenden Vereines in Brünn 1866;IV:3–47. (Traducere în engleză: MendelWeb.)
- Blixt S. "Why didn't Gregor Mendel find linkage?" Nature 1975;256:206.
- "Mendel: from genes to genome." Plant Physiology 2022;190(4):2103.
- Fisher RA. "Has Mendel's Work Been Rediscovered?" Annals of Science 1936;1(2):115–137.
- Franklin A, Edwards AWF, Fairbanks DJ, Hartl DL, Seidenfeld T. Ending the Mendel–Fisher Controversy. University of Pittsburgh Press, 2008.
- Pires AM, Branco JA. "A Statistical Model to Explain the Mendel–Fisher Controversy." Statistical Science 2010;25(4):545–565.
- Weismann A. Das Keimplasma: eine Theorie der Vererbung. 1892. (În engleză: The Germ-Plasm: A Theory of Heredity, 1893.)
- Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. Journal of Experimental Medicine, februarie 1944.
- Watson JD, Crick FHC. "Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid." Nature 1953;171:737–738.
- Bridges CB. "Non-disjunction as Proof of the Chromosome Theory of Heredity." Genetics 1916;1:1–52 și 107–163.
- Knudson AG. Ipoteza celor două lovituri, 1971.
- National Cancer Institute. "BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing." cancer.gov
- National Cancer Institute. "Genetic Testing for Inherited Cancer Susceptibility Syndromes." cancer.gov
- MedlinePlus Genetics. Pagini despre sindromul Lynch, polipoza adenomatoasă familială, sindromul Li-Fraumeni, retinoblastom, neoplazia endocrină multiplă, sindromul von Hippel-Lindau, cancerul gastric difuz ereditar, polipoza asociată MUTYH, anemia Fanconi, ataxia-telangiectazia, penetranță și expresivitate. medlineplus.gov
- National Human Genome Research Institute. "Polygenic Risk Scores." genome.gov
- U.S. Food and Drug Administration. Documentul de decizie De Novo DEN170046 — 23andMe PGS Genetic Health Risk Report for BRCA1/BRCA2 (Selected Variants). accessdata.fda.gov
Surse
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.