Генетика Менделя, 1865 год — опыты с горохом
В этой статье
В 1865 году Gregor Mendel выступил с двумя докладами в провинциальном обществе естествоиспытателей и рассказал о своих опытах с горохом. Никто в зале не понял масштаба проблемы. Через тридцать пять лет эти два доклада будут признаны началом науки, которая перестроит всю биологию. Эта статья с опорой на источники рассказывает, что Мендель сделал, чего не сделал, и разбирает шесть наиболее распространенных заблуждений о нем, а затем прослеживает путь от гороха до онкологической клиники.
То, что делал Мендель, было необычайно непривычным для биологии того времени: подсчитывать живые организмы. Ботаника 19-го века была описательной: растения рисовали, классифицировали, сравнивали. Мендель же тысячами подсчитывал потомство гибридных растений и изучал соотношения. Этот подход, сегодня кажущийся обычным, показал, что наследование — это не непрерывное смешение , а перераспределение дискретных единиц . До него все сравнивали наследование со смешиванием красок; Мендель показал, что оно напоминает новую раздачу карт.
Для онкологии это различие не абстрактно. То, что вероятность передачи мутации от матери с мутацией BRCA1 ребенку составляет ровно пятьдесят процентов, — прямое следствие правила расщепления, которое Мендель наблюдал у гороха. Консультирование по наследственным онкологическим синдромам, построение родословной, расчет риска — все это происходит в рамках подхода, заложенного в 1865 году.
Сначала — шесть исправлений
Некоторые распространенные в турецкоязычных источниках утверждения о Менделе либо содержат смещенные даты, либо смешивают разные факты. Одно из них, четвертое, — не просто ошибка в дате, а совершенно неверное изложение истории науки.
| Распространенное утверждение | Как было на самом деле |
|---|---|
| «Работа Менделя опубликована в 1865 году» | 1865, год проведения докладов : 8 февраля и 8 марта 1865 года в Обществе естествоиспытателей в Brünn (Brno). Статья была опубликована в 1866 году : Versuche über Pflanzen-Hybriden, Verhandlungen des naturforschenden Vereines in Brünn, том IV, с. 3–47. |
| «Более 20000 растений гороха» | Часто приводимое общее число — около 28000 растений. Однако числа в собственном тексте Менделя относятся к разным показателям: было тщательно изучено более 10000 растений, проведено 287 искусственных оплодотворений на 70 растениях , а в опыте с формой семян подсчитано 7324 семени от 253 гибридных растений . |
| «Мендель сформулировал три закона» | Мендель не формулировал пронумерованные законы. Схема «первый закон / второй закон» — конструкция учебников 20-го века; оформление результатов в виде законов в значительной степени связано с William Bateson и Thomas Hunt Morgan (1916). Одни учебники насчитывают два, другие — три закона. |
| «Опыты Менделя опровергли теорию Ламарка о приобретенных признаках» | Неверно. Статья Менделя вообще не упоминает имя Ламарка — как и Дарвина. Он ссылается на исследователей гибридизации: Kölreuter, Gärtner, Herbert, Lecoq, Wichura. Экспериментально поставил под сомнение передачу приобретенных признаков August Weismann(теория зародышевой плазмы — 1892 год; опыт с хвостами мышей — 1889 год). |
| «Структуру ДНК открыли в 1940-х годах» | Здесь смешаны два разных события. 1944: Avery, MacLeod и McCarty показали, что наследственным материалом является ДНК , то есть установили его природу. 1953: Watson и Crick, используя рентгеновские данные Franklin и Wilkins, раскрыли двойную спиральную структуру ДНК (Nature 171:737–738, 25 апреля 1953 года). |
| «Sutton и Boveri доказали, что наследственные факторы находятся в хромосомах» | Не доказали, а предположили. Sutton — 1902–1903, Boveri — 1904. Теория более десяти лет встречала сопротивление. Решающее экспериментальное доказательство было получено в работах группы Morgan на плодовых мушках ; если назвать одну конкретную работу, это статья Calvin Bridges 1916 года «Non-disjunction as Proof of the Chromosome Theory of Heredity». |
На четвертой строке стоит остановиться, потому что эта ошибка не безобидна. Фраза «Мендель опроверг Ламарка» сводит две отдельные дискуссии биологии 19-го века к одной героической истории. В экспериментальной схеме Менделя не было переменной под названием «приобретенный признак»: он работал с устойчивыми, заранее существовавшими различиями между сортами. Опыт, который чего-либо не проверяет, не может это опровергнуть.
Более того, сделанное Weismann тоже нельзя считать безупречным опровержением. Weismann отрезал хвосты 68 белым мышам и наблюдал пять поколений; ни у одного из 901 детеныша , родившегося от родителей с отрезанными хвостами, не обнаружили аномалий хвоста. О результате он сообщил в 1889 году . Но предложенный Ламарком механизм — упражнение и неупражнение органов; отрезание хвостов мышам нельзя считать «неупражнением». Правильная формулировка такова: передачу приобретенных признаков по-настоящему поставила под сомнение теория зародышевой плазмы Weismann, а не горох Менделя, — и даже тот опыт остается спорным. Сводить историю науки к героическому повествованию — самый простой способ учить неверно.
Кем был Мендель?
| Рождение | 20 июля 1822 года, Heinzendorf bei Odrau, Австрийская Силезия (сегодня Hynčice, Чехия). Имя при крещении — Johann Mendel. |
|---|---|
| Монастырь | В Brünn (Brno), августинский монастырь Святого Фомы, 1843 год. Здесь он получил имя «Gregor». |
| Священство | 25 декабря 1846 года |
| Экзамен на право преподавания | Не сдал более одного раза — документированы попытки 1850 и 1856 годов. Удостоверение он так и не получил; работал замещающим учителем в реальном училище Brünn. |
| Опыты | 1856–1863 |
| Доклады | 8 февраля и 8 марта 1865 года |
| Публикация | 1866 |
| Настоятельство | Избран в 1867 году, вступил в должность в 1868 году. После этого его научная работа в основном прекратилась — из-за административной нагрузки и длительного спора с правительством о налогообложении монастырей. |
| Смерть | 6 января 1884 года, Brünn, в возрасте 61 года, от хронического нефрита. |
| Признание при жизни | Нет. Значение его работы было осознано через шестнадцать лет после его смерти. |
Человек, не сдавший экзамен на право преподавания, написал основополагающий текст биологии. Это не просто приятная ирония: работа Менделя не совпадала с навыками, которые проверяло биологическое образование того времени. Экзамен требовал описания, классификации и запоминания; Мендель же принес статистику. Сегодня существует похожее противоречие: чтобы оценить онкологическое исследование, нужно не только знать заболевание, но и уметь читать числа .
Опыт: семь признаков, тысячи семян
Мендель выбрал горох не случайно. Горох самоопыляется, то есть в естественных условиях образует чистые линии; строение цветка позволяет контролировать скрещивание вручную; он быстро размножается и дает много семян. Самое важное — его признаки четко разделяются на два противоположных варианта: семя либо гладкое, либо морщинистое, промежуточного варианта нет. Если бы он работал с непрерывно изменяющимся признаком, например ростом человека, он никогда не увидел бы этих соотношений.
Он приобрел 34 сорта гороха, из которых 22 выбрал для опытов и сосредоточился на семи парах признаков.
| # | Признак | Доминантная форма | Рецессивная форма |
|---|---|---|---|
| 1 | Форма семени | Гладкое | Морщинистое, угловатое |
| 2 | Цвет семени (семядолей) | Желтый | Зеленый |
| 3 | Цвет семенной кожуры | Серо-коричневая (в сочетании с пурпурно-красным цветком) | Белая (в сочетании с белым цветком) |
| 4 | Форма зрелого боба | Вздутый, ровный | С перетяжками, с глубокими бороздками |
| 5 | Цвет незрелого боба | Зеленый | Желтый |
| 6 | Расположение цветков | Вдоль стебля (пазушное) | Собраны на верхушке (верхушечное) |
| 7 | Длина стебля | Высокий (180–210 cm) | Низкий, карликовый (23–45 cm) |
По определениям из текста Менделя 1866 года. Внимание: в третьей строке окраска цветка — не отдельный признак, а особенность, наблюдаемая вместе с окраской семенной кожуры; в турецкоязычных источниках ее часто представляют как отдельный восьмой признак.
Числа двух опытов показывают масштаб метода:
Законы: два или три?
Обобщения, выведенные из результатов Менделя, сегодня формулируются следующим образом. Но с самого начала необходимо отметить: эта нумерация не принадлежит Менделю, это систематизация последующих поколений.
Расщепление (segregation)
Организм несет по два аллеля для каждого признака; при образовании половых клеток эти два аллеля отделяются друг от друга , и каждая гамета получает только один. Сегодня мы объясняем это расхождением гомологичных хромосом при мейозе, но Мендель не знал о существовании хромосом. Он вывел это правило исключительно из числовых соотношений.
Откуда берется соотношение 3:1? При скрещивании чистых линий растений с пурпурными (RR) и белыми (rr) цветками все первое поколение (F1) имеет генотип Rr и пурпурные цветки. При скрещивании растений F1 между собой каждый родитель может передать R или r, поэтому возникают четыре равновероятных сочетания: RR, Rr, Rr, rr. Первые три выглядят пурпурными, поскольку R доминирует, четвертое — белым. Соотношение генотипов — 1:2:1, соотношение фенотипов — 3:1. Решетка Пеннета — способ наглядно расположить эти четыре варианта; она названа в честь Reginald Punnett и не была инструментом самого Менделя.
Независимое наследование (independent assortment)
Пары аллелей разных признаков распределяются при образовании гамет независимо друг от друга. При одновременном отслеживании двух признаков в F2 получается соотношение 9:3:3:1 .
Доминирование (dominance)
У гетерозиготного организма (Rr) проявляется фенотип доминантного аллеля, а фенотип рецессивного скрыт.
Третье правило — самое слабое из трех , поэтому многие учебники не считают его «законом». У него множество исключений: неполное доминирование (гибрид красной и белой ночной красавицы розовый — ни тот ни другой), кодоминирование (при группе крови AB выражены оба аллеля), эпистаз (один ген маскирует проявление другого). Самое важное исключение из этого «закона» в онкологии связано с понятием пенетрантности , которое отдельно рассматривается ниже.
Главное исключение: сцепление (linkage)
Правило независимого наследования применимо только к генам, расположенным в разных хромосомах или достаточно далеко друг от друга в одной хромосоме. Близко расположенные гены одной хромосомы склонны передаваться вместе — это называется сцеплением .
Первыми сцепление показали William Bateson, Edith Rebecca Saunders и Reginald Punnett : в 1905 году при одновременном изучении окраски цветков и формы пыльцы душистого горошка (Lathyrus odoratus) родительские сочетания встречались гораздо чаще ожидаемого. Современное объяснение — частота кроссинговера измеряет физическое расстояние в хромосоме — предложил Thomas Hunt Morgan ; в 1913 году Sturtevant построил первую генетическую карту.
«Менделю повезло: его семь генов находились в семи разных хромосомах» — это тоже миф. Это объяснение, звучащее убедительно из-за наличия у гороха семи пар хромосом, было опровергнуто статьей Stig Blixt 1975 года в Nature («Why didn't Gregor Mendel find linkage?»).
Документированное распределение таково: семь локусов расположены в четырех хромосомах . LE (длина стебля) и V (форма боба) находятся в одной хромосоме и довольно тесно сцеплены; A, I и R вместе находятся в 7-й хромосоме; R (форма семени) и GP (цвет боба) находятся в одной хромосоме, но слабо сцеплены.
Почему же Мендель не обнаружил сцепления? Здесь действуют три причины: (1) Он не проверил все двадцать одно возможное парное сочетание — сообщил лишь о нескольких ди- и тригибридных скрещиваниях. (2) У слабо сцепленных пар отклонение от 9:3:3:1, вероятно, было слишком мало, чтобы обнаружить его при использованном числе растений. (3) Неясно, какой локус формы боба он действительно наблюдал; предполагается, что он мог изучать не V , а не сцепленный с LE локус P . То есть речь не о чистой удаче и не о скрытом недостатке, а о сочетании выбора комбинаций, размера выборки и неопределенности локуса.
Тридцать пять лет молчания — и миф о «полном забвении»
Статья Менделя вышла в 1866 году и до 1900 года не получила отклика в научном мире. Но рассказ о том, что «никто не видел, никто не читал», тоже неверен. Статья упоминалась в обзоре Focke Die Pflanzen-Mischlinge (1881) , а также в издании Encyclopaedia Britannica 1881 года и в каталоге научных статей Royal Society за 1879 год . Мендель разослал около 40 отдельных оттисков , а сам журнал поступил более чем в сто учреждений. Некоторые источники сообщают как минимум о 14 цитированиях до 1900 года; поскольку происхождение этого числа спорно, здесь оно приводится как пересказ, а не как установленный факт.
Причиной отсутствия внимания была не доступность, а система представлений. Биология того времени рассматривала наследование как смешение (blending), а обсуждение эволюции Дарвина определяло повестку. Статистический подход Менделя был чужд привычному языку ботаников. Правильный ответ остается непонятым в мире, где еще не задан вопрос.
1900: трое одновременно. Три ботаника независимо пришли к результатам Менделя и заново обнаружили его статью: Hugo de Vries (нидерландец, опубликовавший первым), Carl Correns (немец, прямо признавший приоритет Менделя) и Erich von Tschermak (австриец; позднее историки науки спорили о том, насколько хорошо он понял эти принципы).
Затем область быстро создала собственный язык: William Bateson предложил слово «генетика» (genetics) в письме 1905 года и публично употребил его в 1906 году на международной конференции по гибридизации растений в Лондоне, сказав, что область «все еще не имеет названия». Wilhelm Johannsen в 1909 году в книге Elemente der exakten Erblichkeitslehre ввел слово «ген» ; та же книга ввела понятия генотип и фенотип . Johannsen сознательно выбрал слово так, чтобы оно было «полностью свободно от любых гипотез».
Спор Фишера: данные слишком хороши?
В 1936 году один из основоположников статистики Ronald A. Fisher в Annals of Science опубликовал статью «Has Mendel's Work Been Rediscovered?». Утверждение было удивительным: данные Менделя слишком хорошо соответствовали ожиданиям.
Объединив опыты Менделя, Фишер рассчитал суммарное значение хи-квадрат как 41,6056 при 84 степенях свободы. Вероятность столь малого отклонения, возникшего случайно, он оценил примерно как один шанс из 3000 . В реальных опытах данные колеблются вокруг ожидаемых значений; результаты Менделя были необычайно близки к ожиданию.
Но Фишер не обвинял Менделя в мошенничестве — это различие постоянно упускают. Предложенное Фишером объяснение было таким: «Мендель был введен в заблуждение помощником, слишком хорошо знавшим, какого результата ожидают». Фишер считал теорию Менделя полностью верной; его возражения касались чисел, а не выводов.
Каково современное научное положение дел? Мендель в значительной степени оправдан, но статистическая странность по-прежнему обсуждается.
| Вопрос | Состояние вопроса |
|---|---|
| Верны ли результаты Менделя? | Да. Они никогда серьезно не ставились под сомнение и многократно подтверждались независимо. |
| Намеренно ли Мендель фабриковал данные? | Нет. Такие исследователи, как Hartl и Fairbanks, отвергли анализ Фишера и заключили, что «нет никаких оснований предполагать, что Мендель выдумал свои результаты» . |
| Реальна ли статистическая аномалия? | Частично. В опубликованном в 2008 году сборнике Ending the Mendel–Fisher Controversy статистики, физики и биологи отвергли все обвинения Фишера, кроме статистики «слишком хорошего соответствия». |
| Как объясняют аномалию? | Неосознанная предвзятость экспериментатора при классификации неоднозначных семян; продолжение подсчета, пока соотношение не «будет выглядеть правильным» (правило остановки); исключение сомнительных растений; несоответствие способа объединения данных самого Фишера их структуре. Модель Pires и Branco, опубликованная в Statistical Science в 2010 году, показала, что без намеренной фальсификации неосознанная систематическая ошибка отбора может воспроизвести результат Фишера. |
Почему этот спор стоит обсуждать на онкологическом сайте? Потому что он содержит суть того, о чем сегодня говорят в клинических исследованиях: выборочное представление результатов, правила остановки, классификация неоднозначных случаев, корректировки после просмотра результата. То, что делал Мендель в 1860-х годах, решая, в какую категорию отнести неоднозначное семя, — та же проблема, с которой сегодня сталкивается рентгенолог, решающий, считать ли неоднозначный очаг «ответом». Неизменное наследие спора Фишера — не вердикт о Менделе, а привычка смотреть, как получены данные.
От гороха к ДНК: правильная последовательность
| Год | Кто | Что | Статус |
|---|---|---|---|
| 1866 | Mendel | Наследование осуществляется дискретными единицами с предсказуемыми соотношениями | Природа единицы неизвестна |
| 1902–1904 | Sutton, Boveri | Наследственные факторы могут находиться в хромосомах | Предположение |
| 1905 | Nettie Stevens | Дополнительная хромосома, определяющая пол у мучного хрущака | Поддерживающее доказательство |
| 1910–1913 | Morgan, Sturtevant | Сцепленное с полом наследование у плодовой мушки; первая генетическая карта | Сильное доказательство |
| 1916 | Calvin Bridges | Явления нерасхождения (non-disjunction) доказывают хромосомную теорию | Доказательство |
| 1944 | Avery, MacLeod, McCarty | Наследственным материалом является ДНК , а не белок | Природа материала |
| 1953 | Watson, Crick; Franklin, Gosling; Wilkins | Двойная спиральная структура ДНК | Структура |
Статья 1953 года в решающей степени опиралась на рентгенодифракционные данные Rosalind Franklin и Raymond Gosling — «фотографию 51». Дополняющие статьи Franklin и Gosling, а также Wilkins вышли в том же номере Nature . Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1962 года получили Crick, Watson и Wilkins.
Ответ на вопрос о природе «невидимой единицы», описанной Менделем в 1866 году, был получен через восемьдесят семь лет в виде геометрии молекулы. О том, как эта молекула копируется и как ее размножают в лаборатории, мы рассказали в статье о PCR, а о том, как ее можно редактировать, — в статье о происхождении CRISPR .
Мендель в онкологической клинике: от родословной к клетке
До этого речь шла об истории науки. Теперь переходим к главному вопросу: для чего сегодня в онкологической поликлинике нужны правила, обнаруженные на горохе в 1865 году?
Ответ состоит из двух уровней. Первый прямой: передача наследственных онкологических синдромов подчиняется правилам Менделя, а вероятность передачи мутации от носителя ребенку — пятьдесят процентов — представляет собой точное следствие правила расщепления. Второй, более интересный уровень: рак — лучший пример того, где заканчивается применимость правил Менделя.
Сначала о масштабе: по данным Национального института рака, около 5–10% всех случаев рака возникают из-за вредных генетических изменений, унаследованных от родителей. То есть подавляющее большинство случаев рака не наследственные: они возникают из соматических мутаций, накапливающихся в клетках в течение жизни. Именно это чаще всего путают при общении с пациентами: «в моей опухоли обнаружена мутация» и «я несу мутацию, полученную от семьи» — не одно и то же. По формулировке самого NCI, исследование опухоли на соматические мутации не заменяет тест на наследственный риск.
Гипотеза двух ударов Кнудсона — разрешение парадокса
Каждый, кто пытается применить менделевскую схему к раку, сталкивается со странностью. Наследственные онкологические синдромы в родословной выглядят аутосомно-доминантными : достаточно одной дефектной копии, больные есть в каждом поколении. Однако на уровне клетки эти гены ведут себя рецессивно : одной исправной копии достаточно для защиты клетки. Как оба утверждения могут быть верны одновременно?
Ответ дал Alfred Knudson в 1971 году на примере ретинобластомы — опухоли сетчатки глаза у детей. Кнудсон заметил две статистические закономерности: наследственная ретинобластома возникает в более раннем возрасте, чем спорадическая, и при наследственных случаях опухоль часто развивается одновременно в обоих глазах.
Модель двух ударов: для возникновения рака должны потерять функцию обе копии гена . При наследственном случае первый удар присутствует с рождения : во всех клетках организма уже есть одна дефектная копия. Остается лишь один удар, и его возникновение среди триллионов клеток почти неизбежно; поэтому опухоль появляется рано и в нескольких очагах. При спорадическом случае должны произойти два независимых удара в одной клетке — это гораздо менее вероятно, отсюда более поздний возраст и единственный очаг.
| Наследственная форма | Ненаследственная форма | |
|---|---|---|
| Доля | Около одной трети | Около двух третей |
| Локализация мутации | Герминальная — во всех клетках организма | Соматическая — только в клетках глаза |
| Поражение | Обычно оба глаза | Обычно один глаз |
| Семейный анамнез | Может быть | Нет |
| Дополнительный риск рака | Есть — пинеобластома, остеосаркома, саркомы мягких тканей, меланома | Повышенного риска нет |
Ответственный ген RB1, в 13-й хромосоме (13q14.1–q14.2). Наследственная форма передается аутосомно-доминантно. Заболевание обычно возникает до пяти лет. О связи с саркомами костей читайте в нашей статье об остеосаркоме .
В этом и состоит разрешение парадокса: мутантные аллели генов-супрессоров опухолей рецессивны на уровне клетки(обе копии должны быть повреждены), но выглядят доминантными на уровне семьи (наследование одной дефектной копии настолько повышает вероятность развития рака, что создает доминантный рисунок родословной). Один ген ведет себя по-разному в зависимости от масштаба рассмотрения. С онкогенами все наоборот: их мутантные аллели обычно доминантны и на клеточном уровне. Поэтому у таких онкогенов, как KRAS, одна мутация переводит клетку в постоянно «включенное» состояние.
Основные наследственные онкологические синдромы
| Синдром | Ген(ы) | Наследование | Основные виды рака | Частота |
|---|---|---|---|---|
| Наследственный рак молочной железы и яичников | BRCA1, BRCA2 | Аутосомно-доминантное | Рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, молочной железы у мужчин | — |
| Синдром Линча | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | Аутосомно-доминантное | Колоректальный рак, рак эндометрия, яичников, желудка, тонкой кишки, мочевыделительной системы, головного мозга, кожи | 1 на 279 человек |
| Семейный аденоматозный полипоз | APC | Аутосомно-доминантное | Сотни и тысячи полипов толстой кишки; без лечения к 50 годам не менее 90% риска колоректального рака | 1 на 8500 |
| Синдром Ли — Фраумени | TP53 | Аутосомно-доминантное | Рак молочной железы, остеосаркома, саркома мягких тканей, опухоль головного мозга, лейкоз, адренокортикальная карцинома — особенно у детей и молодых взрослых | 1 на 5000–20000 |
| Ретинобластома | RB1 | Аутосомно-доминантное | Ретинобластома; риск вторичных сарком и меланомы | — |
| МЭН типа 1 | MEN1 | Аутосомно-доминантное | Опухоли паращитовидных желез (чаще всего), гипофиза, островковых клеток поджелудочной железы | 1 на 30000 |
| МЭН типа 2A | RET | Аутосомно-доминантное | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз | 1 на 35000 |
| Синдром фон Гиппеля — Линдау | VHL | Аутосомно-доминантное | Гемангиобластома, светлоклеточная почечная карцинома, нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы, феохромоцитома | 1 на 36000 |
| Наследственный диффузный рак желудка | CDH1 (E-кадгерин) | Аутосомно-доминантное | Рак желудка: пожизненный риск у женщин 56%, у мужчин 70%; у женщин лобулярный рак молочной железы 40–50% | Менее 1% случаев рака желудка |
Знак «—» в ячейках частоты означает, что для этой статьи не удалось подтвердить показатель распространенности. Мутация CDH1 обнаруживается у 20–40% семей с наследственным диффузным раком желудка; у 60–70% семей мутации CDH1 нет.
Пенетрантность: почему «доминантный» не значит «неизбежный»
У гороха Менделя доминирование было абсолютным: каждое растение с генотипом Rr имело пурпурную окраску, без исключений. У человека, особенно при раке, это не так. Это связано с понятием пенетрантности.
Пенетрантность: доля людей с определенным генетическим вариантом, у которых проявляются признаки и симптомы соответствующего заболевания. Если у части носителей заболевание никогда не развивается, говорят о сниженной, или неполной, пенетрантности . Другое понятие — вариабельная экспрессивность — описывает широту спектра проявлений у разных людей с одним генетическим состоянием.
BRCA — классический пример. Посмотрите на показатели NCI и обратите внимание: каждый из них на самом деле является значением пенетрантности .
| Вид рака | BRCA1 | BRCA2 | Общая популяция |
|---|---|---|---|
| Рак молочной железы у женщин | Более 60% носителей в течение жизни заболевают раком молочной железы | ~13% | |
| Рак яичников | 39–58% | 13–29% | ~1,1% |
| Второй рак противоположной молочной железы (за 20 лет) | 30–40% | 25% | ~8% |
| Рак поджелудочной железы | До 5% | 5–10% | — |
| Рак предстательной железы (до 80 лет) | 7–26% | 19–61% | — |
| Рак молочной железы у мужчин (до 70 лет) | 0,2–1,2% | 1,8–7,1% | — |
Обратная сторона слов «более 60%» такова: значительная часть носителей не заболевает раком молочной железы. NCI прямо пишет: «У некоторых людей, унаследовавших вредное изменение BRCA1 или BRCA2, рак никогда не развивается». С такой ситуацией у гороха Менделя не столкнуться никогда, и это самая сложная часть генетического консультирования. Женщине-носительнице следует говорить не «вы заболеете раком», а «ваш риск в несколько раз выше, чем в общей популяции, и существуют способы им управлять». Вопрос о том, кто и по каким причинам решается на операции для снижения риска, мы рассмотрели в статье о профилактических операциях у носителей BRCA .
Рецессивная сторона: синдромы, требующие двух дефектных копий
При упоминании наследственного рака вспоминают доминантные синдромы, но есть и предрасположенности, соответствующие рецессивному правилу Менделя. Они с другой стороны показывают границы учебниковой менделевской схемы.
| Синдром | Ген | Основные виды рака | Частота |
|---|---|---|---|
| MUTYH-ассоциированный полипоз | MUTYH | Колоректальный рак: без наблюдения 80–90% пожизненного риска; также рак двенадцатиперстной кишки, молочной железы, яичников, эндометрия, мочевого пузыря | 1 на 20000–60000; ~1% всех случаев колоректального рака |
| Анемия Фанкони | Более 20 генов; 80–90% случаев связаны с FANCA, FANCC, FANCG | Острый миелоидный лейкоз; опухоли печени, пищеварительной и половой систем; плоскоклеточный рак головы и шеи. Вероятность развития рака 10–30% | 1 на 100000–160000 |
| Атаксия-телеангиэктазия | ATM | Лейкоз и лимфома | 1 на 40000–100000 |
Строка об атаксии-телеангиэктазии показывает, где двоичной схемы Менделя недостаточно. Заболевание рецессивно: для появления симптомов нужны две дефектные копии ATM. Но в населении США около 1% являются носителями одной копии , и у женщин-носительниц вероятность рака молочной железы выше, чем у неносительниц. То есть «рецессивный» ген не молчит при наличии одной копии: он создает промежуточное положение с точки зрения риска рака. У гороха Менделя растение Rr либо пурпурное, либо нет; у человека гетерозиготный носитель ATM не болен, но и не полностью свободен от риска. Генетика рака работает в этой серой зоне.
То, что не укладывается в схему Менделя: полигенный риск
Большая часть риска рака не определяется одним геном. Она складывается из небольших вкладов сотен и тысяч распространенных вариантов. Это называется полигенным риском и выходит за пределы менделевской схемы. Полигенные оценки риска (PRS) пытаются прогнозировать риск по сумме связанных с заболеванием изменений у человека.
Но сегодня о полигенных оценках риска следует сказать следующее: по формулировке Национального института исследований генома человека, эти оценки «пока не применяются в рутинной клинической практике» и «рекомендаций по их применению нет» , хотя частные медицинские организации и компании прямых продаж потребителям уже начали их предлагать. Вторая, менее обсуждаемая проблема — смещение по происхождению: по словам того же института, «большинство геномных исследований до настоящего времени изучало людей европейского происхождения», поэтому оценки «могут быть применимы и полезны только для популяций европейского происхождения». Кроме того, PRS дает относительный риск, а не абсолютный — вероятность, а не определенность. Для этой статьи не удалось подтвердить наличие специфической для рака полигенной оценки риска, используемой в клинической практике.
Кому нужно тестирование и почему «теста из коробки» недостаточно
По данным NCI, клинические рекомендации предлагают наследственное, или герминальное, генетическое тестирование при следующих обстоятельствах: тройной негативный рак молочной железы, рак яичников, поджелудочной железы, колоректальный рак, диагностированный до 50 лет, метастатический рак предстательной железы или рак молочной железы у мужчин; диагноз в молодом возрасте; несколько видов рака у одного человека; несколько заболевших в семье; рак обоих парных органов; редкие виды рака; сопутствующие врожденные аномалии; принадлежность к этнической группе с повышенным наследственным риском рака.
О тестах BRCA, продаваемых непосредственно потребителям, важно знать одно число: по данным NCI, эти тесты пропускают около 80% вызывающих рак вариантов BRCA.
Причина указана в собственном решении FDA: одобренный потребительский тест проверяет только три варианта — BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC и BRCA2 6174delT. В документе говорится: «Три варианта, включенные в этот отчет, наиболее распространены у людей ашкеназского еврейского происхождения и не представляют большинство вариантов BRCA1/BRCA2 в общей популяции». Документ также указывает, что отсутствие проверяемого варианта «не исключает наличия других вариантов, которые могут быть связаны с раком» , а результаты «должны быть подтверждены в клинических условиях до принятия каких-либо медицинских мер» .
Практический вывод совершенно ясен: «отрицательный» домашний тест BRCA у человека с семейным анамнезом рака не означает гарантии безопасности. Это самое прямое клиническое предупреждение в данной статье.
Примечание для Турции
В Турции генетическое тестирование и консультирование при наследственных онкологических синдромах проводят отделения медицинской генетики, университетские и учебно-исследовательские больницы. Однако эта статья не содержит никаких количественных утверждений, специфичных для Турции: доступность тестов, сроки ожидания, какие тесты и при каких условиях выполняются, а также объем возмещения расходов SGK для этой статьи подтвердить не удалось. Если вы встречаете категоричные утверждения на эту тему, выясняйте их источник.
На практике пациенту следует при наличии рака в семье подробно сообщить об этом врачу: кто заболел, каким раком и в каком возрасте. Отправная точка генетического консультирования — не анализ крови, а родословная; и схема ее построения по-прежнему остается менделевской. Общую картину онкологической нагрузки в Турции можно найти в нашей статье о статистике рака в Турции, а сведения о современном состоянии онкологии — в статье «Отчет AACR о прогрессе в борьбе с раком за 2026 год» .
Хронология
Комментарий Академии DROZDOGAN
Историю Менделя обычно рассказывают по шаблону «непризнанный гений». Вывод, появившийся при обновлении этой статьи, интереснее: Менделя не игнорировали — его не поняли , и значительная часть сегодняшних рассказов о нем по-прежнему неверна.
⚡ Почему это важно
Потому что в онкологической поликлинике Мендель используется каждый день. Подход, применяемый при построении семейного онкологического анамнеза, обсуждении пятидесятипроцентной вероятности носительства и рекомендации тестов братьям и сестрам, был заложен в 1865 году. Но еще важнее другое: наследственный рак — лучший пример того, где правил Менделя недостаточно. Пенетрантность, промежуточный риск у гетерозиготного носителя рецессивного гена, полигенная предрасположенность — ничего этого не видно на горохе.
✅ Сильная сторона
Метод Менделя ввел в биологию число . Не зная ни хромосом, ни генов, ни ДНК, он только по соотношениям предположил существование невидимой единицы. Через восемьдесят семь лет, когда была раскрыта ее геометрия, предсказание подтвердилось. В истории науки немного столь долгосрочных и столь точных выводов. Кнудсон в 1971 году сделал нечто подобное: пока молекулярная биология еще не могла ответить, по возрастному распределению и поражению одного или обоих глаз он построил модель двух ударов.
⚠️ Слабая сторона
Менделевская схема часто рисует слишком упорядоченную картину человека. У гороха растение Rr пурпурное; о носительнице BRCA1 нельзя сказать ни «заболеет раком», ни «не заболеет». Носитель атаксии-телеангиэктазии не болен, но и не свободен от риска. Настоящий язык генетики рака — вероятность, а не определенность , и учебниковая менделевская схема на этом языке не говорит. Есть и вопрос Фишера: необъясненная статистическая странность данных основополагающего текста напоминает, что даже основополагающим текстам науки следует задавать вопрос как получены данные .
🩺 Что говорить пациенту
(1) Только 5–10% случаев рака наследственные; обнаруженная в опухоли мутация не означает, что «это передается в семье». (2) Генетическое консультирование начинается не с анализа крови, а с родословной : кто заболел, каким раком и в каком возрасте. (3) Слово «доминантный» означает не неизбежность, а высокую вероятность; быть носителем не значит быть больным. (4) Отрицательный домашний потребительский тест BRCA не гарантирует безопасности: он пропускает около 80% вызывающих рак вариантов BRCA. (5) Результат теста касается не только самого человека, но и его братьев, сестер и детей; поэтому решение — не индивидуальный, а семейный процесс.
❓ Открытые вопросы
Что определяет пенетрантность: гены-модификаторы, среда или случай? Сегодня мы не можем объяснить, почему одна из двух сестер с одной мутацией BRCA1 заболевает раком, а другая нет. Второй вопрос: можно ли сделать полигенные оценки риска применимыми к неевропейским популяциям или неравенство геномных данных создаст постоянный предел? Третий и клинически наиболее срочный вопрос: оптимальные сроки скрининга и мероприятий по снижению риска у носителей наследственных онкологических синдромов по-прежнему в значительной мере основаны на консенсусе, а не на рандомизированных доказательствах.
Вывод: Знание правил Менделя — начало понимания генетики рака, но только начало. Настоящая работа клиники начинается там, где эти правила не срабатывают: пенетрантность изменчива, носительство не означает неизбежность, «рецессивный» ген создает риск даже в одной копии. Среди шести пунктов, требовавших исправления при обновлении статьи, важнейшим был пункт о Ламарке: эта ошибка, представляя историю науки более упорядоченной, чем она была, скрывает то, насколько беспорядочно наука развивается в действительности. Мендель не завершил спор: он начал спор, которого еще никто не открывал, и тридцать пять лет его никто не слышал.
Часто задаваемые вопросы
- В каком году опубликована работа Менделя — в 1865 или 1866?
- Оба года верны, но для разных событий. Доклады были прочитаны 8 февраля и 8 марта 1865 года в Обществе естествоиспытателей Brünn; статья вышла в 1866 году в издании общества. Фраза «опубликована в 1865 году» распространена, но технически неверна.
- Действительно ли Мендель опроверг Ламарка?
- Нет. Статья Менделя вообще не упоминает Ламарка, а схема опытов не проверяет приобретенные признаки: он работал с устойчивыми различиями сортов. Экспериментально поставил под сомнение передачу приобретенных признаков August Weismann (опыт с мышами 1889 года, теория зародышевой плазмы 1892 года). По современной оценке, даже тот опыт не полностью проверяет механизм «упражнения и неупражнения» Ламарка.
- Сколько законов Менделя — два или три?
- Это зависит от учебника, потому что сам Мендель не записывал пронумерованных законов. Чаще расщепление и независимое наследование считают «законами», а доминирование — «принципом» с множеством исключений. Оформление в виде законов произошло в начале 20-го века благодаря Bateson и Morgan.
- Мендель выдумал свои данные?
- Доказательств этого нет. В 1936 году Фишер показал, что данные слишком хорошо соответствуют ожиданиям, но указал не на Менделя, а на «помощника, слишком хорошо знавшего, какого результата ожидают». Всеобъемлющий сборник 2008 года отверг все обвинения, кроме статистики «слишком хорошего соответствия». Современные объяснения сосредоточены на неосознанной предвзятости экспериментатора и склонности останавливать подсчет в определенный момент.
- Какая доля случаев рака наследственная?
- По данным NCI, около 5–10% всех случаев рака возникают из-за генетических изменений, унаследованных от родителей. Остальные возникают вследствие соматических мутаций, накапливающихся в клетках в течение жизни.
- В моей опухоли обнаружена мутация — передастся ли она детям?
- Обычно нет. Исследование опухолевой ткани выявляет соматические мутации: они существуют только в опухолевых клетках и не наследуются. Чтобы выявить наследственную, или герминальную, мутацию, нужен отдельный тест. NCI прямо указывает, что исследование опухоли не заменяет тест на наследственный риск. Не стесняйтесь спросить врача, какой именно тест выполнен.
- Что значит «аутосомно-доминантный»? Я обязательно заболею?
- Это означает, что достаточно одной дефектной копии, а вероятность ее передачи каждому ребенку составляет 50%. Однако это не означает, что вы заболеете. Это объясняется пенетрантностью: заболевание развивается лишь у части носителей варианта. Например, NCI сообщает, что рак молочной железы развивается более чем у 60% носителей BRCA, то есть у значительной части он не развивается.
- Как ген-супрессор опухоли может быть одновременно доминантным и рецессивным?
- Это зависит от масштаба рассмотрения. На клеточном уровне он рецессивен: одной исправной копии достаточно для защиты клетки, а для рака должны быть повреждены обе копии. На уровне родословной он выглядит доминантным: наследование одной дефектной копии настолько повышает вероятность второго удара среди триллионов клеток, что больные встречаются в каждом поколении. Именно это объясняет модель двух ударов, предложенная Кнудсоном в 1971 году.
- Надежен ли домашний тест BRCA?
- Его возможности ограничены. По данным NCI, одобренный тест прямой продажи потребителям пропускает около 80% вызывающих рак вариантов BRCA, поскольку проверяет только три варианта, которые, по собственному документу FDA, «не представляют большинство вариантов BRCA1/BRCA2 в общей популяции». У человека с семейным анамнезом рака отрицательный результат не следует считать гарантией безопасности.
- В моей семье есть рак. Что делать?
- Первый шаг — не тест, а сбор информации: у какого родственника, какой рак и в каком возрасте был диагностирован. Передайте эти сведения врачу. Рекомендации, приведенные NCI, предлагают оценить необходимость генетического тестирования при диагнозе в молодом возрасте, нескольких видах рака у одного человека, нескольких заболевших в семье, раке обоих парных органов и определенных видах рака: тройном негативном раке молочной железы, раке яичников, поджелудочной железы, колоректальном раке до 50 лет, метастатическом раке предстательной железы, раке молочной железы у мужчин.
- Как эти тесты проводят в Турции?
- Тесты на наследственную предрасположенность к раку проводят отделения медицинской генетики. Однако условия доступа, сроки ожидания и объем возмещения SGK для этой статьи подтвердить не удалось; статья не содержит утверждений на эту тему. Уточняйте актуальное положение у лечащего врача.
Словарь
- Аллель
- Одна из различных форм гена. У диплоидных организмов для каждого гена есть два аллеля.
- Генотип
- Генетическая структура организма. Термин определил Johannsen в 1909 году.
- Фенотип
- Наблюдаемые признаки, совместно формируемые генотипом и средой.
- Гомозигота / гетерозигота
- Два аллеля гена одинаковы (RR, rr) или различны (Rr).
- Доминантный
- Аллель, проявляющийся в фенотипе у гетерозиготного организма.
- Рецессивный
- Аллель, проявляющийся в фенотипе только в гомозиготном состоянии.
- Расщепление
- Разделение двух аллелей одного гена при образовании гамет.
- Независимое наследование
- Независимое распределение пар аллелей разных генов по гаметам. Применимо только к несцепленным генам.
- Сцепление (linkage)
- Склонность близких генов одной хромосомы передаваться вместе. Основное исключение из независимого наследования.
- Решетка Пеннета
- Наглядный инструмент, располагающий в таблице возможные генотипы потомства при скрещивании. Назван в честь Reginald Punnett; Мендель им не пользовался.
- Пенетрантность
- Доля людей с определенным вариантом, у которых проявляются признаки заболевания. Если часть носителей никогда не заболевает, говорят о «сниженной пенетрантности».
- Экспрессивность
- Диапазон тяжести и разнообразия симптомов у разных людей с одним генетическим состоянием.
- Герминальная, или наследственная, мутация
- Мутация яйцеклетки или сперматозоида, присутствующая во всех клетках организма и способная передаваться детям.
- Соматическая мутация
- Мутация, возникающая в клетках тела в течение жизни, присутствующая только в соответствующей клеточной линии и не передающаяся по наследству.
- Ген-супрессор опухоли
- Ген, сдерживающий деление клеток или восстанавливающий поврежденную ДНК. Его мутантные аллели обычно рецессивны на клеточном уровне.
- Онкоген
- Ген, который при активации постоянно стимулирует деление клетки. Его мутантные аллели обычно доминантны на клеточном уровне.
- Гипотеза двух ударов
- Модель, предложенная Кнудсоном в 1971 году: обе копии гена-супрессора опухоли должны потерять функцию.
- Полигенная оценка риска
- Оценка, пытающаяся прогнозировать риск заболевания путем суммирования небольших вкладов множества распространенных вариантов. Пока не применяется в рутинной клинической практике.
Примечание о прозрачности.
Подтверждено: Даты докладов (8 февраля и 8 марта 1865 года), год публикации (1866), название журнала, том, страницы и немецкое название статьи; числа из текста Менделя (22 сорта, 287 оплодотворений / 70 растений, 7324 и 8023 семени, соответствующие соотношения); определения семи пар признаков; то, что Мендель сам не нумеровал законы, а их оформление связано с Bateson и Morgan; отсутствие в статье Менделя ссылок на Ламарка и Дарвина и имена цитируемых авторов; числа опыта Weismann с мышами (68 мышей, 901 детеныш, пять поколений, 1889) и дата теории зародышевой плазмы; различие между Avery–MacLeod–McCarty (1944) и Watson–Crick (1953), библиография статьи 1953 года; даты и характер вклада Sutton, Boveri, Stevens, Morgan, Sturtevant и Bridges; три имени повторного открытия 1900 года и их национальности; даты появления слов «генетика» и «ген»; библиография статьи Фишера 1936 года, значение хи-квадрат (41,6056 / 84), оценка около одного шанса из 3000 и отсутствие обвинения Менделя; сборник 2008 года и модель Pires–Branco 2010 года; статья Blixt 1975 года в Nature и распределение семи локусов по четырем хромосомам; даты жизни Менделя, его монастырь, настоятельство и отсутствие признания при жизни; Кнудсон, 1971 год и наблюдения при ретинобластоме; расположение RB1 в хромосоме и соотношение наследственных и спорадических случаев; гены, наследование, виды рака и частота синдромов из таблицы; доля 5–10% и показатели риска BRCA по NCI; определения пенетрантности и экспрессивности; данные о MUTYH, анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии; клинический статус полигенных оценок риска и смещение по происхождению; три варианта и ограничения в решении FDA о потребительском тесте BRCA; формулировка NCI «пропускает 80%» и список показаний к тестированию.
Не удалось подтвердить: Общее число неудач Менделя на экзамене на право преподавания (удалось документировать лишь попытки 1850 и 1856 годов, поэтому общее число не приведено); независимый источник распространенного числа «не менее 14» цитирований до 1900 года; молекулярные идентичности семи генов Менделя, о завершении установления которых сообщалось в 2025 году; расстояния на генетической карте в сантиморганах между R–GP и LE–V ; точные годы проведения опытов Weismann с отрезанием хвостов; год клонирования RB1 (поэтому он не указан в тексте); сведения о генах и рисках при синдроме Коудена/PTEN; конституциональный дефицит репарации ошибочно спаренных оснований (CMMRD); проценты пожизненного риска при синдроме Линча и Ли — Фраумени; возможность приписать показания к тестированию NCCN (они отнесены к NCI); дата первого разрешения FDA потребительского теста BRCA; специфическая для рака полигенная оценка риска, используемая в клинике; доступность генетических тестов, сроки ожидания и объем возмещения SGK в Турции.
Источник критических замечаний: Таблица из шести исправлений получена путем сопоставления распространенных турецкоязычных утверждений с первичными и вторичными источниками. Оценка ошибочности фразы «Мендель опроверг Ламарка» и комментарий «сводить историю науки к героическому повествованию — самый простой способ учить неверно» принадлежат данной статье. Напротив, вывод Blixt о сцеплении, современное состояние спора Фишера и модель Кнудсона — собственные выводы цитируемых работ.
Заявление о заинтересованности: У нас нет связей ни с одним тестом или компанией, упомянутыми в статье.
Источники
- Mendel G. "Versuche über Pflanzen-Hybriden." Verhandlungen des naturforschenden Vereines in Brünn 1866;IV:3–47. (Английский перевод: MendelWeb.)
- Blixt S. "Why didn't Gregor Mendel find linkage?" Nature 1975;256:206.
- "Mendel: from genes to genome." Plant Physiology 2022;190(4):2103.
- Fisher RA. "Has Mendel's Work Been Rediscovered?" Annals of Science 1936;1(2):115–137.
- Franklin A, Edwards AWF, Fairbanks DJ, Hartl DL, Seidenfeld T. Ending the Mendel–Fisher Controversy. University of Pittsburgh Press, 2008.
- Pires AM, Branco JA. "A Statistical Model to Explain the Mendel–Fisher Controversy." Statistical Science 2010;25(4):545–565.
- Weismann A. Das Keimplasma: eine Theorie der Vererbung. 1892. (На английском: The Germ-Plasm: A Theory of Heredity, 1893.)
- Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. Journal of Experimental Medicine, февраль 1944.
- Watson JD, Crick FHC. "Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid." Nature 1953;171:737–738.
- Bridges CB. "Non-disjunction as Proof of the Chromosome Theory of Heredity." Genetics 1916;1:1–52 и 107–163.
- Knudson AG. Гипотеза двух ударов, 1971.
- National Cancer Institute. "BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing." cancer.gov
- National Cancer Institute. "Genetic Testing for Inherited Cancer Susceptibility Syndromes." cancer.gov
- MedlinePlus Genetics. Страницы о синдроме Линча, семейном аденоматозном полипозе, синдроме Ли — Фраумени, ретинобластоме, множественной эндокринной неоплазии, синдроме фон Гиппеля — Линдау, наследственном диффузном раке желудка, MUTYH-ассоциированном полипозе, анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии, пенетрантности и экспрессивности. medlineplus.gov
- National Human Genome Research Institute. "Polygenic Risk Scores." genome.gov
- U.S. Food and Drug Administration. Решение De Novo DEN170046 — 23andMe PGS Genetic Health Risk Report for BRCA1/BRCA2 (Selected Variants). accessdata.fda.gov
Источники
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.