Capivasertib (Truqap) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 16 Kasım 2023)
- Ticari Adı: Truqap
- Etken Madde: Capivasertib
- Uygulama Şekli: Ağız yoluyla (oral) alınan film kaplı tabletler.
- Sınıfı: Serin/treonin kinaz inhibitörü (AKT inhibitörü)
- Kategori: Antineoplastik ajan
- Üretici: AstraZeneca
- Türkiye Dağılımı: Şu an için Türkiye'de resmi olarak ruhsatlı değildir. Ancak, yurtdışı ilaç temin aracılığıyla erişim mümkün olabilir. Türk Eczacıları Birliği'nin (TEB) yayımladığı güncel "Yurtdışı Aktif İlaç Listesi"nde yer almamaktadır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Hormonal reseptör (HR) pozitif, HER2 negatif, lokal ileri veya metastatik meme kanseri. Bu tedavi, PIK3CA, AKT1 veya PTEN genlerinde değişiklikler bulunan ve en az bir endokrin bazlı tedavi sonrasında hastalığı ilerlemiş veya adjuvan tedavinin tamamlanmasından sonraki 12 ay içinde nüks etmiş yetişkin hastalar için fulvestrant ile kombinasyon halinde onaylanmıştır.
Capivasertib (Truqap) Nedir? Etki mekanizması Nasıldır?
Capivasertib (Truqap), hedefe yönelik bir kanser ilacıdır ve hücre içi sinyal iletim yollarını düzenleyen AKT protein kinazlarını inhibe ederek antitümör etki gösterir. Bu ilaç, özellikle hormonal reseptör (HR) pozitif, HER2 negatif, ileri evre veya metastatik meme kanseri gibi bazı solid tümörlerde genetik olarak belirli bozuklukların (örneğin PIK3CA, AKT1 veya PTEN mutasyonları) bulunduğu hastalarda kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Capivasertib, AKT1, AKT2 ve AKT3 izoformlarını doğrudan inhibe eden küçük moleküllü bir inhibitördür. AKT, hücre büyümesi, proliferasyonu, hayatta kalma, metabolizma ve anjiyogenez gibi birçok temel biyolojik süreci düzenleyen PI3K/AKT/mTOR yolunun merkezinde yer alır.
- AKT İnhibisyonu: Capivasertib, ATP bağlanma bölgesine bağlanarak AKT enzimlerinin fosforilasyon aktivitesini bloke eder. Bu, aşağı akışta yer alan mTOR ve diğer proliferatif sinyallerin iletimini durdurarak kanser hücresinin büyümesini sınırlar.
- Apoptozun Artışı: AKT’nin inhibisyonu, normalde baskılanan apoptotik yolların yeniden aktive olmasına neden olur. Böylece, hücre ölümüne dirençli hale gelmiş tümör hücrelerinde programlı hücre ölümünü tetikler.
- Proliferasyonun Azalması: Hücre döngüsünü düzenleyen birçok protein, AKT yolu üzerinden kontrol edilir. Bu yolun kesintiye uğraması, hücrelerin G1 veya G2/M fazlarında durmasına yol açar ve tümörün ilerlemesini yavaşlatır.
- Hedefli Etkinlik: Özellikle PIK3CA mutasyonları, AKT1 aktivasyonu veya PTEN kaybı gibi genetik değişikliklerin bulunduğu tümörlerde, AKT aktivitesi aşırı artmış olur. Bu tümörler, AKT inhibitörlerine karşı daha duyarlıdır ve Capivasertib bu moleküler alt gruplarda etkili bir seçenek olarak öne çıkar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 17 Kasım 2023: FDA, ileri evre hormon reseptörü (HR) pozitif meme kanseri hastaları için Truqap (capivasertib) ile Faslodex (fulvestrant) kombinasyonunu onayladı.
- 12 Haziran 2023: Capivasertib ile Faslodex kombinasyonu, ileri evre HR pozitif meme kanseri hastaları için ABD’de öncelikli inceleme statüsü aldı.
- 8 Aralık 2022: Capivasertib + Faslodex kombinasyonu, sadece Faslodex’e kıyasla hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskini %40 oranında azalttı (ileri evre HR pozitif meme kanserinde).
- 26 Ekim 2022: Capivasertib + Faslodex tedavisi, CAPItello-291 Faz III çalışmasında, yalnızca Faslodex’e kıyasla ilerlemesiz sağkalım süresini anlamlı düzeyde artırdı (ileri evre HR pozitif meme kanserinde).
Türkiye Ruhsatı
Şu an için Türkiye'de resmi olarak ruhsatlı değildir. Ancak, yurtdışı ilaç temin aracılığıyla erişim mümkün olabilir. Türk Eczacıları Birliği'nin (TEB) yayımladığı güncel "Yurtdışı Aktif İlaç Listesi"nde yer almamaktadır.
Direnç Mekanizması
- Yukarı Akış Aktivasyonları: PI3K, RTK (reseptör tirozin kinazları) veya mTOR gibi yolun farklı bölümlerindeki moleküllerin mutasyonları ya da aşırı aktivasyonu, AKT inhibisyonuna rağmen tümör hücresine büyüme sinyalleri gönderilmesini sürdürebilir.
- AKT’nin Alternatif Yollarla Yeniden Aktivasyonu: AKT'nin inhibe edilen bölgesinden bağımsız olarak aktive olabilen mutasyonlar (örneğin AKT1 E17K mutasyonu), ilacın etkisini zayıflatabilir.Ayrıca hücre, fosfatidilinozitol bağımlı diğer kinazlarla AKT aktivitesini dolaylı olarak yeniden başlatabilir.
- Genetik Redundansi ve Kompanzasyon: Kanser hücreleri, hücre yaşam döngüsünü sürdürmek için RAS/RAF/MEK/ERK gibi paralel sinyal yollarını aktive edebilir. Bu durum, hücrelerin AKT yoluna daha az bağımlı hale gelmesine neden olur.
- PTEN Kaybı veya İkincil Değişiklikler: PTEN tümör baskılayıcı geninin kaybı, PI3K/AKT sinyal yolunun sürekli aktivasyonuna yol açar.Ancak bazı çalışmalarda, PTEN kaybı ile capivasertib’e duyarlılığın azaldığı da bildirilmiştir.
- İlaç Efluksu (Dışarı Atılımı): Kanser hücreleri, P-glikoprotein (P-gp) gibi efluks pompalarını artırarak ilacın hücre içinde etkili konsantrasyonlara ulaşmasını engelleyebilir.
- Fenotipik Adaptasyon (EMT veya Kanser Kök Hücresi Özellikleri): Hücreler epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) geçirerek daha agresif ve tedaviye dirençli hale gelebilir. Ayrıca kanser kök hücresi özellikleri geliştiren hücreler, hedefe yönelik tedavilere daha dirençli olur.
Emilim
- Capivasertib, oral alımdan sonra hızla emilir.
- Maksimum plazma konsantrasyonuna (Tmax) yaklaşık 0,5 – 4 saat içinde ulaşır.
- Mutlak biyoyararlanımı henüz tam belirlenmemiştir; ancak oral yoldan etkili konsantrasyonlara ulaşabildiği klinik çalışmalarda gösterilmiştir.
- Yüksek yağlı yemekle birlikte alındığında ilacın emilimi bir miktar artabilir; ancak bu klinik olarak anlamlı değildir. Aç veya tok alınabilir.
Dağılım
- Capivasertib’in plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %95’tir.
- Geniş bir dağılım hacmine sahiptir; bu da dokulara etkin şekilde penetre olduğunu gösterir.
- Kan-beyin bariyerini geçme yetisi hakkında veri sınırlıdır.
Metabolizma ve Atılım
- Capivasertib, esas olarak karaciğerde metabolize edilir.
- Metabolizma sürecinde büyük ölçüde CYP3A4 enzimleri görev alır.
- Eliminasyon yarı ömrü (t½): Yaklaşık 7–8 saat.
- Atılım yolları: Başlıca safra/feçes yoluyla (%60’tan fazla), Daha az oranda idrarla (%20 civarında).
- Doz birikimini önlemek için ilacın haftada 4 gün kullanılıp 3 gün ara verilmesi önerilir.
Doz Aralığı
Doz: Capivasertib 400 mg (200 mg’lık 2 tablet olarak, günde iki kez, sabah ve akşam)
Dozlama Rejimi: Haftada 4 gün ilaç kullanımı, ardından 3 gün ilaçsız dönem (4/3 döngüsü)
Örnek: Pazartesi–Perşembe günleri ilaç alınır, Cuma–Pazar günleri ara verilir.
Tedavi Döngüsü: 28 günlük döngüler hâlinde tekrarlanır.Her döngüde, toplam 16 gün ilaç kullanımı ve 12 gün ara verilir.
İlaç Etkileşimleri
Capivasertib, karaciğerde büyük oranda CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A4'ü etkileyen ilaçlarla birlikte kullanımı önemli etkileşimlere yol açabilir.
Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri (Etkisini Artırır): Bu ilaçlar capivasertib’in vücuttan atılmasını yavaşlatır, toksisite riskini artırır.
- Ketokonazol, Itrakonazol (antifungal)
- Klaritromisin, Eritromisin (antibiyotik)
- Ritonavir, Lopinavir (antiviral)
- Greyfurt suyu (doğal inhibitör)
Güçlü CYP3A4 İndükleyiciler (Etkisini Azaltır): Bu ilaçlar capivasertib’in metabolizmasını hızlandırır, etkinliğini düşürebilir.
- Rifampisin (tüberküloz ilacı)
- Karbamazepin, Fenitoin (epilepsi ilaçları)
- Deksametazon (kortikosteroid)
- Sarı kantaron (bitkisel ürün)
QT Aralığını Uzatan İlaçlarla Etkileşim: Capivasertib QT aralığını uzatabilir. Benzer etki yapan ilaçlarla birlikte kullanıldığında ritim bozukluğu riski artar.
- Amiodaron, Haloperidol (antiaritmik, antipsikotik)
- Azitromisin (antibiyotik)
- Metadon (ağrı kesici)
- Domperidon (bulantı ilacı)
Mide Asidini Azaltan İlaçlarla Etkileşim: Proton pompa inhibitörleri (omeprazol, esomeprazol) mide pH’ını yükseltir. Bu durum, capivasertib’in emilimini teorik olarak azaltabilir. Klinik olarak belirgin bir etki gösterilmemiştir ama yine de dikkat önerilir.
Glukoz Düzeyini Etkileyen İlaçlarla Etkileşim: Capivasertib, glukoz metabolizmasını etkileyebilir, kan şekeri yükselmesine neden olabilir.Diyabet ilaçları kullanan hastalar düzenli takip edilmelidir.
Fulvestrant ile Etkileşim: Fulvestrant ile birlikte kullanımı klinik olarak onaylanmış ve güvenlidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hiperglisemi Riski (Kan Şekeri Yüksekliği): Capivasertib, AKT yolunu inhibe ettiği için glukoz metabolizmasını etkileyebilir.Özellikle diyabetli veya pre-diyabetik hastalarda hiperglisemi gelişebilir.Tedavi öncesi ve sırasında kan şekeri düzenli izlenmeli; gerektiğinde antidiyabetik tedavi düzenlenmelidir.
- Elektrolit Dengesizlikleri: Capivasertib, hiponatremi (sodyum düşüklüğü) ve hipokalemi gibi elektrolit bozukluklarına yol açabilir.Elektrolit düzeyleri düzenli takip edilmeli, özellikle eş zamanlı diüretik veya nefrotoksik ilaç kullananlarda dikkatli olunmalıdır.
- QT Uzaması Riski: AKT inhibitörleri potansiyel olarak QT aralığını uzatabilir, bu da aritmi riskini artırır. Tedavi öncesinde ve sırasında EKG ile QT aralığı izlenmelidir. QT uzamasına neden olan diğer ilaçlardan (ör. amiodaron, sitalopram) kaçınılmalıdır.
- İshal ve Dehidratasyon: En sık görülen yan etkilerden biridir (>%70 hastada).Uzun süren ishal, sıvı kaybı ve böbrek fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilir. İshal gelişirse erken destekleyici tedavi başlanmalı; şiddetliyse doz azaltımı veya geçici tedavi kesintisi düşünülmelidir.
- Cilt Reaksiyonları: Döküntü, kaşıntı ve dermatit gibi cilt yan etkileri sık görülür.Ciddi deri döküntüleri varsa, tedavi geçici olarak kesilmeli ve dermatolojik destek alınmalıdır.
- Karaciğer Fonksiyonları: Capivasertib karaciğer üzerinden metabolize edilir. Transaminaz (AST/ALT) düzeylerinde artış olabilir.Karaciğer fonksiyon testleri düzenli takip edilmelidir; ciddi yükselme durumunda doz azaltımı gerekebilir.
- Renal (Böbrek) Yetmezlik Riski: Özellikle ileri yaş ve dehidratasyon durumlarında böbrek fonksiyonlarında bozulma görülebilir.Serum kreatinin ve eGFR izlenmeli; ishal varsa sıvı-elektrolit desteği sağlanmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme: Embriyo-fetotoksik etkiler gösterdiği hayvan çalışmalarında saptanmıştır.Gebelikte kullanılmamalıdır.Emziren annelerde, tedavi süresince emzirme durdurulmalıdır.
- CYP3A4 ile İlaç Etkileşimleri: Capivasertib, karaciğerde CYP3A4 ile metabolize edilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, klaritromisin) ; toksisite riskini artırır.Güçlü indükleyiciler (rifampisin, karbamazepin) ; etkinliği azaltır.
Yan Etkiler
- İshal %77
- Cilt döküntüsü ve diğer dermatolojik reaksiyonlar %56
- Kan şekeri artışı (rastgele ölçüm) %58
- Hemoglobin düşüklüğü (anemi) %47
- Lenfosit sayısında azalma %49
- Yorgunluk %38
- Açlık kan şekeri artışı %37
- Lökosit (beyaz kan hücresi) düşüklüğü %35
- Mide bulantısı %35
- Trigliserid artışı %30
- Nötrofil düşüklüğü %25
- Ağız içi iltihap (stomatit) %25
- Kreatinin artışı (böbrek fonksiyon testi değişikliği) %22
- Kusma %21
