Dendritische Zelltherapie beim Pleuramesotheliom (Krebs des Lungenfells)

Unsere Lungen sind von der Pleura umgeben, einer zweischichtigen Membran (siehe Abbildung). Zwischen den Pleurablättern befindet sich wenig Flüssigkeit, die von Mesothelzellen gebildet wird.

Ähnliches Gewebe gibt es auch an anderen Körperstellen: um den Bauchraum als Peritoneum, um das Herz als Perikard. Malignes Mesotheliom bezeichnet Krebs, der aus diesen Membranen entsteht.

Unter den malignen Mesotheliomen macht das pleurale maligne Mesotheliom 80% der Fälle aus.

Überblick über Mesotheliome

Die wichtigste Ursache eines malignen Mesothelioms ist der Kontakt mit Asbest. Seltener sind genetische Ursachen und ein Virus namens Simian 40 verantwortlich.

Zu den Symptomen eines Pleuramesothelioms gehören Atemnot, Brustschmerzen und Husten. Im Frühstadium ist die Diagnose schwierig; häufig wird der Tumor erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt.

Das Mesotheliom ist eine seltene Krebsart. In Ländern mit beruflicher Asbestexposition betrifft es häufiger Männer. Bei umweltbedingter Asbestexposition, wie sie in der Türkei vorkommt, sind Frauen und Männer dagegen ähnlich häufig betroffen.

Weltweit liegt die Häufigkeit bei 1-2 pro 1 Million Menschen; in der Türkei erhalten jährlich etwa 500 Menschen eine neue Mesotheliomdiagnose.

Asbest bezeichnet eine Gruppe natürlich vorkommender Mineralien. Früher wurde es in vielen Branchen breit eingesetzt, etwa im Bauwesen, Schiffbau und in der Automobilindustrie. Wegen seiner Gesundheitsschäden, insbesondere der Entstehung von Krebsarten wie dem Pleuramesotheliom, ist die Verwendung in vielen Ländern verboten oder eingeschränkt. In der Türkei wurde Asbest 2010 vollständig verboten.

Einige türkische Regionen mit starker umweltbedingter Asbestbelastung zeigt die folgende Karte:

Menschen in diesen Regionen tragen durch die Umweltbelastung ein hohes Risiko. Eingeatmete Asbestfasern können sich in der Lunge ablagern und über viele Jahre unterschiedliche Gesundheitsschäden verursachen.

Der aktuelle Stand der Behandlung des Pleuramesothelioms

Im Jahr 2020 wurde Nivolumab (Opdivo) plus Ipilimumab (Yervoy) als Kombination zweier Immuntherapeutika zur Behandlung nicht operabler pleuraler Mesotheliome bei Erwachsenen in der Erstlinie von der FDA zugelassen. Es war die erste FDA-Zulassung einer Immuntherapie beim Mesotheliom. Damit stand unabhängig vom Subtyp eine zugelassene Behandlung ohne Chemotherapie zur Verfügung. Einschließlich dieser Zulassung gibt es beim Pleuramesotheliom 3 FDA-zugelassene Behandlungsoptionen : die Chemotherapie „Cisplatin + Pemetrexed“, ihre Kombination mit einer elektrischen Feldtherapie (NovoTTF-100L-System) und Nivolumab plus Ipilimumab. Zudem kann die Zweifachchemotherapie aus Cisplatin und Pemetrexed mithilfe von Bevacizumab (Altuzan, Avastin, Mvasi), einem die Gefäßneubildung hemmenden, antiangiogenen Medikament, ergänzt werden. Dass dies das Überleben signifikant verbessert, zeigte die Phase-III-Studie mit 2015 veröffentlichten Ergebnissen MAPS. Wir versuchen deshalb in der klinischen Praxis, es über eine beantragte Off-Label-Genehmigung zur Behandlung hinzuzunehmen.

Nachfolgend finden Sie die FDA-zugelassenen Therapien beim Pleuramesotheliom und einen indirekten Vergleich.

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Eine neue Behandlung beim Pleuramesotheliom: Dendritische Zelltherapie

Die dendritische Zelltherapie ist eine Immuntherapie, die das körpereigene Immunsystem gegen Krebs aktivieren soll. Dabei sollen dendritische Zellen als Teil des Immunsystems Tumorzellen erkennen und eine gegen sie gerichtete Reaktion auslösen. Sie werden mit Tumorantigenen beladen und anschließend zurückgegeben, um die Immunantwort zu verstärken.

FDA-zugelassene dendritische Zelltherapien

Derzeit gibt es mehrere von der FDA zugelassene dendritische Zelltherapien:

1. Sipuleucel-T (Provenge): Diese Behandlung ist beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs zugelassen. Dabei werden eigene dendritische Zellen im Labor mit Tumorantigenen behandelt und anschließend zurückgegeben.

Dendritische Zelltherapien gehören zu den innovativen Ansätzen der Krebsbehandlung. Die Forschung schreitet rasch voran; Wirksamkeit und Einsatzmöglichkeiten für die einzelnen Krebsarten werden jedoch weiterhin untersucht.

Dendritische Zelltherapie und Pleuramesotheliom

Bei schwer behandelbaren Krebsarten wie dem Pleuramesotheliom ist die dendritische Zelltherapie ein vielversprechendes Forschungsgebiet. Die von Aerts und Kollegen am 4. Juni 2024 in The Lancet Oncology veröffentlichte Phase-II/III-Studie DENIM untersuchte, ob dendritische Zellen, die mit allogenem Tumorzelllysat beladen wurden, das sogenannte MesoPher, das Gesamtüberleben verbessern. Die Studie zeigte jedoch keinen Gesamtüberlebensvorteil. Es wird dennoch angenommen, dass künftige Kombinationen die Wirksamkeit solcher Behandlungen steigern könnten.

Studiendetails

In dieser offenen Studie wurden zwischen Juni 2018 und Juni 2021 insgesamt 176 Menschen aus vier Zentren in Belgien, Frankreich und den Niederlanden randomisiert: 88 erhielten MesoPher plus bestmögliche unterstützende Versorgung, 88 nur die unterstützende Versorgung.

MesoPher umfasste höchstens fünf Infusionen mit jeweils 25 × 10^6 dendritischen Zellen an den Tagen 1, 15 und 29 sowie in den Wochen 18 und 30. Die Erkrankung war nach vier bis sechs Zyklen Standardchemotherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin oder Carboplatin nicht fortgeschritten.

Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Gesamtüberleben

Beim Datenschnitt im Juni 2023 betrug die mediane Nachbeobachtung 15,1 Monate, mit einem Interquartilsabstand von 9,5–22,4 Monaten:

• Gesamtüberleben in Monaten: MesoPher-Gruppe 16,8, Gruppe mit unterstützender Versorgung 18,3 Monate.
• Progressionsfreies Überleben in Monaten: MesoPher-Gruppe 5,4, Gruppe mit unterstützender Versorgung 3,2 Monate.
• 12-Monats-Überleben: MesoPher 62%, unterstützende Versorgung 67%.
• 24-Monats-Überleben: MesoPher 43%, unterstützende Versorgung 51%.

Später erhielten 60% der MesoPher-Gruppe und 58% der Gruppe mit alleiniger unterstützender Versorgung eine Immuncheckpoint-Inhibition, etwa Anti-PD-1-Antikörper.

Nebenwirkungen

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren in der MesoPher-Gruppe Brustschmerzen (3%) und Anämie (2%), bei alleiniger unterstützender Versorgung Atemnot, Brustschmerzen, Übelkeit, verminderter Appetit und Pneumonie mit jeweils 2%. In der MesoPher-Gruppe traten bei 74% behandlungsbedingte Infusionsreaktionen und bei 84% Reaktionen an der Injektionsstelle auf; alle waren vom Grad 1 oder 2. Schwerwiegende Nebenwirkungen betrafen 8% gegenüber 9%. Niemand brach die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Behandlungsbedingte Todesfälle wurden nicht berichtet.

Fazit

Der dendritische Zellimpfstoff MesoPher verbesserte bei Menschen mit Pleuramesotheliom das Gesamtüberleben nicht. Die Immuncheckpoint-Therapie ist derzeit Standard beim Pleuramesotheliom. Weitere randomisierte Studien müssen klären, ob eine Kombination mit MesoPher die Wirksamkeit ohne zusätzliche schwere Toxizität steigern kann.