Dreifachtherapie in der Erstlinie bei Nierenkrebs: zielgerichtetes Medikament plus doppelte Immuntherapie
Zu den viel beachteten Präsentationen des ESMO-Kongresses 2022 gehörte die internationale Studie COSMIC-313 mit Menschen mit fortgeschrittenem Nierenkrebs. Ihre Ergebnisse zeigten, dass in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms die Ergänzung von Nivolumab und Ipilimumab durch Cabozantinib das progressionsfreie Überleben verlängerte. Allerdings muss auch die höhere Nebenwirkungshäufigkeit berücksichtigt werden.
Nierenkrebs gehört weltweit zu den 10 häufigsten Krebsarten und macht etwa 2% aller Krebsdiagnosen aus. Die häufigste Unterform ist das Nierenzellkarzinom, auf das 90% der Fälle entfallen. Der Krebsstatistik der Türkei 2020 zufolge war Nierenkrebs in der Türkei mit jährlich 5.125 Neuerkrankungen die 15. häufigste Krebsart. Im selben Jahr wurden 1.965 nierenkrebsbedingte Todesfälle gemeldet; die Zahl der Menschen mit dieser Erkrankung, die 5-Jahres-Prävalenz, betrug 14.172. Bei fortgeschrittenem Nierenkrebs werden heute keine Chemotherapien mehr eingesetzt; die Behandlung beruht vollständig auf zielgerichteten Medikamenten und Immuntherapien. Beide Medikamentengruppen werden inzwischen sogar kombiniert. Seit 2018 erhielten hierfür 5 verschiedene Zweifachregime die Zulassung der FDA, der US-amerikanischen Arzneimittel- und Lebensmittelbehörde: doppelte Immuntherapie oder zielgerichtetes Medikament plus Immuntherapie. Ergebnisse einer Dreifachtherapie lagen jedoch erst mit COSMIC-313 vor.
Cabozantinib plus Nivolumab plus Ipilimumab (C+N+I) führte unter 550 zuvor unbehandelten Personen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) und mittlerem oder ungünstigem Risiko gegenüber N+I zu einer signifikanten Senkung des Progressionsrisikos um 27% (Hazard Ratio [HR] 0,73; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,57-0,94; p=0,013). Das mediane progressionsfreie Überleben wurde im C+N+I-Arm nicht erreicht, weil die Erkrankung bei mehr als der Hälfte unter Behandlung kontrolliert blieb (95%-KI 14,0 bis nicht schätzbar). Unter N+I betrug es 11,3 Monate (95%-KI 7,7-18,2).
Abbildung: Bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zeigte COSMIC-313 (ESMO Congress 2022, Abstract LBA8) unter C+N+I gegenüber N+I einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben.
Unter der Dreifach- beziehungsweise Zweifachkombination betrugen die objektiven Ansprechraten 43% beziehungsweise 36%. In beiden Behandlungsarmen wurde die mediane Ansprechdauer nicht erreicht.
In dieser weltweiten, doppelblinden, randomisierten Studie erhielten Personen mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom über 4 Zyklen alle 3 Wochen N+I und anschließend bis zu 2 Jahre lang alle 4 Wochen N. Die Randomisierung zu Cabozantinib oder Placebo war nach Region und Erkrankungsrisiko stratifiziert. Das progressionsfreie Überleben wurde durch eine verblindete unabhängige Begutachtung bewertet.
COSMIC-313 erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte als erste Studie, dass die Ergänzung einer doppelten Checkpoint-Hemmer-Therapie durch einen TKI in dieser Situation das PFS verbessern kann. Ändern diese Ergebnisse nun unsere bisherige Behandlungspraxis?
Die Ergebnisse sind zweifellos spannend und wichtig. Was noch fehlt, ist eine Therapie, die vollständige und dauerhafte Remissionen mit besseren Langzeitergebnissen ermöglicht. Die Dreifachtherapie scheint eine frühe Progression zu verhindern – ein großer Vorteil gegenüber der bereits FDA-zugelassenen Zweifachkombination aus Nivolumab und Ipilimumab. Wir müssen jedoch abwarten, wie sich die Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben auf das Gesamtüberleben auswirken. Außerdem muss die Wirksamkeit gegen die zusätzlichen Nebenwirkungen des Dreifachregimes abgewogen werden.
In COSMIC-313 traten bei 73% unter der Dreifachkombination und 41% unter der Zweifachkombination schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3-4 auf. Außerdem führte die Dreifachtherapie mehr als doppelt so häufig zum Absetzen aller Behandlungskomponenten wie die Zweifachtherapie (12% gegenüber 5%). Erhöhte Leberenzymwerte waren unter der Dreifachkombination häufiger. In beiden Armen hatten jeweils drei Personen behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 5: im Dreifacharm Magen-Darm-Blutung, Leberversagen und Atemversagen, im Zweifacharm Nierenversagen, Myokarditis und plötzlicher Tod.
Die Nebenwirkungsdaten von COSMIC-313 scheinen die Ergebnisse einer explorativen Analyse des abgebrochenen C+N+I-Arms von CheckMate 9ER mit 50 Personen mit fortgeschrittenem Nierenkrebs widerzuspiegeln, die Anfang dieses Jahres vorgestellt wurde. Um die künftige Rolle der Dreifachtherapie zu bestimmen, sind deshalb weitere Informationen zum Nebenwirkungsprofil in COSMIC-313 erforderlich. In CheckMate 9ER waren nebenwirkungsbedingte Dosisänderungen sehr häufig; bei 40% trat mindestens eine schwere immunvermittelte Lebernebenwirkung vom Grad 3.-4. auf. Um besser zu verstehen, wie stark Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüche die Ergebnisse dieser Dreifachtherapie in COSMIC 313 beeinflussten, muss die vollständige wissenschaftliche Veröffentlichung abgewartet werden.
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Unten sehen Sie FDA-zugelassene Behandlungen des fortgeschrittenen Nierenkrebses und indirekte Vergleiche anhand ihrer Überlebensdaten:
Quellen
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