Dritte NTRK-gerichtete Therapie erhält FDA-Zulassung: Repotrectinib

Ein weiterer wichtiger Schritt in der Krebsbehandlung: Am 13. Juni 2024 erteilte die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA Repotrectinib (AUGTYRO, Bristol-Myers Squibb Company) eine beschleunigte Zulassung. Sie gilt für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit einer Fusion im Gen einer neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase (NTRK), bei denen eine operative Entfernung voraussichtlich zu schwerer Morbidität führen würde. Die Patienten wurden bereits behandelt oder verfügen über keine zufriedenstellende alternative Behandlungsmöglichkeit.

Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1 -positivem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) war Repotrectinib im November 2023 von der FDA zugelassen worden . Die jetzige Zulassung erweitert diese Indikation. Repotrectinib ist das erste Medikament, das speziell für ROS1 -positives NSCLC zugelassen wurde.

NTRK-gerichtete Therapien

Fusionen in Genen für neurotrophe Tyrosinrezeptorkinasen (NTRK) sind abnorme genetische Veränderungen, bei denen ein NTRK-Gen mit einem anderen Gen verschmilzt. Die drei wichtigsten NTRK-Gene heißen NTRK1, NTRK2 und NTRK3. Indem sie Signale von Nervenwachstumsfaktoren an die Zellen weiterleiten, sind sie für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems entscheidend.

NTRK-Fusionen aktivieren Signalwege, die in normalen Zellen kontrolliert werden. Die unkontrollierte Aktivierung fördert Zellwachstum und Zellvermehrung und kann dadurch zur Krebsentstehung führen.

Die Bedeutung von NTRK-Fusionen

NTRK-Fusionen sind seltene, aber klinisch bedeutsame genetische Veränderungen, die bei verschiedenen Krebsarten nachgewiesen werden können. Sie können dazu führen, dass Krebszellen ununterbrochen wachsen und sich ausbreiten. Gegen NTRK-Fusionen gerichtete Therapien bieten Patienten mit dieser genetischen Auffälligkeit neue und wirksame Behandlungsmöglichkeiten.

NTRK-Fusionen bei soliden Tumoren

NTRK-Fusionen kommen bei verschiedenen soliden, also aus Gewebe oder Organen hervorgehenden Tumoren vor. Meist sind sie selten, können bei bestimmten Krebsarten jedoch häufiger auftreten. Beispiele:

• Infantiles Fibrosarkom: über 90%
• Kongenitales Fibrosarkom: über 90%
• Sekretorisches Mammakarzinom: über 90%
• Sekretorisches Speicheldrüsenkarzinom: über 90%

Bei anderen soliden Tumoren liegen NTRK-Fusionen in der Regel bei weniger als 1% vor. Die genaue histologische Tumorart und der Ursprung können diese Anteile jedoch beeinflussen. Deshalb gilt der Nachweis von NTRK-Fusionen bei bestimmten Krebsarten als wichtige diagnostische und therapeutische Möglichkeit.

NTRK-Positivitätsraten bei weiteren Krebsarten

• Lungenkrebs: 0,1-3%
• Kolorektaler Krebs: 0,2-1%
• Schilddrüsenkrebs: 2-3% (insbesondere beim papillären Schilddrüsenkarzinom)
• Bauchspeicheldrüsenkrebs: unter 1%
• Brustkrebs (nicht sekretorisch): 0,1-0,5%
• Gastrointestinaler Stromatumor (GIST): 0,1-0,5%
• Gallengangskrebs: 0,5-1%
• Gliome (Hirntumoren): 0,5-3%
• Melanom: unter 0,5%
• Magenkrebs: unter 1%

Im Tumorgewebe können NTRK-Fusionen mit folgenden Verfahren nachgewiesen werden: Immunhistochemie und FISH können sich für eine erste Untersuchung eignen. Für eine höhere Empfindlichkeit und detailliertere Informationen werden jedoch weiterführende molekulare Verfahren wie NGS oder RNA-Sequenzierung empfohlen.

Repotrectinib ist die dritte NTRK-gerichtete Therapie mit FDA-Zulassung.

Die primären Endpunkte und Überlebensdaten der klinischen Studien, auf deren Grundlage NTRK-gerichtete Medikamente eine FDA-Zulassung erhielten, sind nachfolgend aufgeführt:

Neue FDA-Zulassung auf Grundlage der TRIDENT-1-Studie

Die Wirksamkeit von Repotrectinib wurde in TRIDENT-1 (NCT03093116), einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten, untersucht.

Eingeschlossen wurden 88 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion.

48 dieser Patienten hatten zuvor einen TRK-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) erhalten; 40 waren TKI-naiv, hatten also noch keinen TKI erhalten.

Alle Patienten wurden zu Beginn auf Läsionen im zentralen Nervensystem (ZNS) untersucht. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen wurden ausgeschlossen. Tumorbeurteilungen erfolgten alle 8 Wochen.

Wesentliche Wirksamkeitsergebnisse

• Gruppe ohne vorherige TKI-Behandlung: Bestätigte Gesamtansprechrate (ORR): 58% (95% KI: 41, 73)
• Gruppe mit vorheriger TKI-Behandlung: ORR: 50% (95% KI: 35, 65)

Die mediane Ansprechdauer (DOR) war in der TKI-naiven Gruppe nicht bestimmbar (NE) (95% KI: NE, NE). In der mit TKI vorbehandelten Gruppe betrug sie 9,9 Monate (95% KI: 7,4, 13,0).

Häufigste Nebenwirkungen

• Schwindel
• Geschmacksstörungen
• Periphere Neuropathie
• Verstopfung
• Atemnot
• Müdigkeit
• Ataxie
• Kognitive Beeinträchtigung
• Muskelschwäche
• Übelkeit

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt in den ersten 14 Tagen 160 mg Repotrectinib oral einmal täglich, anschließend 160 mg zweimal täglich mit oder ohne Nahrung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.