Repotrectinib, a treia terapie NTRK autorizată de FDA

La 13 iunie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acordat autorizare accelerată repotrectinibului (AUGTYRO, Bristol-Myers Squibb Company). Indicația include adulți și pacienți pediatrici de cel puțin 12 ani, cu tumori solide pozitive pentru fuziuni ale genelor receptorilor tirozin-kinazici neurotrofici (NTRK), local avansate ori metastatice, la care rezecția ar putea provoca morbiditate severă. Pacienții au primit anterior tratament sau nu au o alternativă satisfăcătoare.

Autorizarea o extinde pe cea pentru cancer pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic ROS1 pozitiv (KHDAK), respectiv autorizarea FDA a repotrectinibului din noiembrie 2023 . Repotrectinibul este primul medicament autorizat specific pentru KHDAK ROS1 pozitiv, conform indicației.

Terapii care țintesc NTRK

Fuziunile genelor NTRK, receptori tirozin-kinazici neurotrofici, sunt modificări anormale prin unirea unei gene NTRK cu alta. Cele trei gene principale sunt NTRK1, NTRK2 și NTRK3. Transmit semnalele factorilor de creștere nervoasă către celule și sunt esențiale pentru dezvoltarea și funcționarea sistemului nervos.

Fuziunile NTRK activează căi de semnalizare controlate în celulele normale. Activarea necontrolată stimulează creșterea și proliferarea celulară și poate duce la cancer.

Importanța fuziunilor NTRK

Sunt modificări rare, dar relevante clinic, identificate în diverse cancere. Pot provoca proliferarea și răspândirea continuă a celulelor canceroase. Terapiile țintite oferă noi opțiuni eficiente pacienților cu aceste anomalii.

Fuziuni NTRK în cancere solide

Apar în diverse tumori solide, provenite din țesuturi sau organe. Frecvența este în general mică, dar poate fi ridicată în unele tipuri. De exemplu:

• Fibrosarcom infantil: Peste 90%
• Fibrosarcom congenital: Peste 90%
• Carcinom mamar secretor: Peste 90%
• Carcinom secretor al glandelor salivare: Peste 90%

În alte tumori solide, frecvența fuziunilor NTRK este de obicei sub 1% , dar depinde de tipul histologic și origine. Identificarea lor este astfel considerată o opțiune importantă pentru diagnostic și tratament în anumite cancere.

Ratele pozitivității NTRK în alte cancere

• Cancer pulmonar: 0,1-3%
• Cancer colorectal: 0,2-1%
• Cancer tiroidian: 2-3% (mai ales în carcinomul tiroidian papilar)
• Cancer pancreatic: Sub 1%
• Cancer mamar nesecretor: 0,1-0,5%
• Tumoră stromală gastrointestinală (GIST): 0,1-0,5%
• Cancer al căilor biliare: 0,5-1%
• Glioame, tumori cerebrale: 0,5-3%
• Melanom: Sub 0,5%
• Cancer gastric: Sub 1%

În țesutul tumoral, fuziunile NTRK pot fi identificate prin următoarele metode : imunohistochimia și FISH pot fi potrivite pentru screening inițial, dar pentru sensibilitate mai mare și detalii se recomandă tehnici moleculare avansate, precum NGS sau secvențiere RNA.

Repotrectinibul este a treia terapie care țintește NTRK autorizată de FDA.

Criteriile principale și datele de supraviețuire din studiile care au dus la autorizarea terapiilor NTRK sunt:

Noua autorizare FDA pe baza studiului TRIDENT-1

Eficacitatea a fost evaluată în TRIDENT-1 (NCT03093116), un studiu multicentric, cu un singur braț, deschis și cu mai multe cohorte.

Au fost incluși 88 de adulți cu tumori solide local avansate sau metastatice, pozitive pentru fuziuni NTRK.

Dintre ei, 48 primiseră anterior un inhibitor de tirozin-kinază TRK (TKI), iar 40 nu primiseră TKI.

Toți au fost evaluați inițial pentru leziuni ale sistemului nervos central (MSS), iar cei cu metastaze cerebrale simptomatice au fost excluși. Tumorile au fost evaluate la fiecare 8 săptămâni.

Principalele rezultate de eficacitate

• Grupul fără TKI anterior: ORR confirmată: 58% (95% CI: 41, 73)
• Grupul tratat anterior cu TKI: ORR: 50% (95% CI: 35, 65)

DOR mediană nu a putut fi stabilită în grupul fără TKI (NE) (95% CI: NE, NE); în cel tratat anterior cu TKI a fost de 9,9 luni (95% CI: 7,4, 13,0).

Reacțiile adverse cele mai frecvente

• Amețeli
• Tulburări ale gustului
• Neuropatie periferică
• Constipație
• Dificultăți de respirație
• Oboseală
• Ataxie
• Tulburări cognitive
• Slăbiciune musculară
• Greață

Dozaj

Doza recomandată este de 160 mg oral o dată pe zi în primele 14 zile, apoi 160 mg de două ori pe zi, cu sau fără alimente, până la progresia bolii ori toxicitate inacceptabilă.