Третий препарат против NTRK получил одобрение FDA: репотректиниб

В лечении рака сделан ещё один важный шаг. 13 июня 2024 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило ускоренное одобрение репотректинибу (AUGTYRO, Bristol-Myers Squibb Company). Показание охватывает взрослых и детей от 12 лет с местно-распространёнными или метастатическими солидными опухолями со слиянием гена нейротрофической тирозинрецепторной киназы (NTRK), если хирургическая резекция может привести к тяжёлым осложнениям. Это пациенты, ранее получавшие лечение либо не имеющие удовлетворительной альтернативы.

Это расширение прежнего показания для местно-распространённого или метастатического ROS1-положительного немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), по которому репотректиниб получил одобрение FDA в ноябре 2023 года. Репотректиниб — первый препарат, получивший специальное одобрение при ROS1-положительном НМРЛ.

Терапия, направленная на NTRK

Слияния генов нейротрофической тирозинрецепторной киназы (NTRK) — аномальные генетические изменения, при которых ген NTRK соединяется с другим геном. Существуют три основных гена: NTRK1, NTRK2 и NTRK3. Они передают клеткам сигналы факторов роста нервов и критически важны для развития и работы нервной системы.

Слияния NTRK активируют сигнальные пути, обычно контролируемые в нормальных клетках. Неконтролируемая активация стимулирует рост и размножение клеток и может приводить к раку.

Значение слияний NTRK

Слияния NTRK — редкие, но клинически значимые изменения, встречающиеся при разных видах рака. Они могут вызывать непрерывный рост и распространение раковых клеток. Направленная на них терапия предоставляет новые эффективные варианты лечения пациентам с этой аномалией.

Слияния NTRK в солидных опухолях

Такие слияния встречаются при различных солидных опухолях — плотных новообразованиях тканей и органов. Обычно их частота невысока, но при отдельных типах рака они более распространены. Например:

• Инфантильная фибросаркома: более 90%
• Врождённая фибросаркома: более 90%
• Секреторная карцинома молочной железы: более 90%
• Секреторная карцинома слюнной железы: более 90%

В других солидных опухолях частота слияний NTRK обычно составляет менее 1%. Однако она зависит от конкретного гистологического типа и происхождения опухоли. Поэтому выявление слияний NTRK считается важной диагностической и лечебной возможностью при определённых видах рака.

Частота NTRK-положительных случаев при других видах рака

• Рак лёгкого: 0,1-3%
• Колоректальный рак: 0,2-1%
• Рак щитовидной железы: 2-3% (особенно папиллярная карцинома щитовидной железы)
• Рак поджелудочной железы: менее 1%
• Рак молочной железы — несекреторный: 0,1-0,5%
• Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST): 0,1-0,5%
• Рак желчных путей: 0,5-1%
• Глиомы — опухоли головного мозга: 0,5-3%
• Меланома: менее 0,5%
• Рак желудка: менее 1%

Слияния NTRK в опухолевой ткани можно выявить следующими методами: иммуногистохимия и FISH подходят для первичного скрининга, но для большей чувствительности и подробной информации рекомендуют продвинутые молекулярные методы — NGS или секвенирование РНК.

Репотректиниб — третий препарат с одобрением FDA для направленного воздействия на NTRK.

Ниже приведены первичные конечные точки и данные выживаемости исследований, по результатам которых препараты против NTRK получили одобрение FDA.

Новое одобрение FDA по результатам TRIDENT-1

Эффективность репотректиниба оценивали в многоцентровом одногрупповом открытом многокогортном исследовании TRIDENT-1 (NCT03093116).

Включены 88 взрослых с местно-распространёнными или метастатическими солидными опухолями, положительными по слиянию гена NTRK.

Из них 48 ранее получали ингибитор тирозинкиназы TRK (TKI), а 40 не получали TKI.

До лечения всех обследовали на поражения центральной нервной системы (ЦНС); пациентов с симптомными метастазами в головной мозг исключали. Опухоли оценивали каждые 8 недель.

Основные результаты эффективности

• Без предшествующего лечения TKI: Подтверждённая частота общего ответа (ORR) — 58% (95% ДИ: 41, 73)
• Ранее получали TKI: ORR — 50% (95% ДИ: 35, 65)

Медиана длительности ответа (DOR) в группе без предшествующих TKI не определена (NE) (95% ДИ: NE, NE), а в ранее леченной группе составила 9,9 месяца (95% ДИ: 7,4, 13,0).

Наиболее частые побочные эффекты

• Головокружение
• Нарушение вкуса
• Периферическая нейропатия
• Запор
• Одышка
• Утомляемость
• Атаксия
• Когнитивные нарушения
• Мышечная слабость
• Тошнота

Дозирование

Рекомендованная доза репотректиниба — 160 mg внутрь один раз в день в первые 14 дней, затем по 160 mg дважды в день с пищей или без неё до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности.