NTRK-ni hədəfləyən üçüncü müalicə FDA təsdiqi aldı: repotrectinib

Xərçəng müalicəsində daha bir mühüm addım atılıb. 13 iyun 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) repotrectinib (AUGTYRO, Bristol-Myers Squibb Company) dərmanına sürətləndirilmiş təsdiq verib. Bu təsdiq neyrotrofik tirozin reseptor kinaza (NTRK) gen füzyonu müsbət, yerli irəliləmiş və ya metastatik solid şişləri olan, cərrahi rezeksiyanın ciddi xəstələnməyə səbəb olması ehtimal edilən 12 yaş və daha yuxarı yetkin və pediatrik xəstələrə aiddir. Bunlar əvvəllər müalicə almış və ya qənaətbəxş alternativ müalicəsi olmayan xəstələrdir.

Bu təsdiq yerli irəliləmiş və ya metastatik ROS1 müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) üçün repotrectinibin 2023-cü ilin noyabrında aldığı FDA təsdiqinin genişləndirilməsidir. Repotrectinib ROS1 müsbət KHDAK üçün spesifik təsdiq almış ilk dərmandır.

NTRK-ni hədəfləyən müalicələr

Neyrotrofik tirozin reseptor kinaza (NTRK) gen füzyonları bir NTRK geninin başqa genlə birləşməsindən yaranan anormal genetik dəyişikliklərdir. NTRK1, NTRK2 və NTRK3 adlanan üç əsas NTRK geni var. Bunlar sinir böyümə amillərinin siqnallarını hüceyrələrə ötürərək sinir sisteminin inkişafı və fəaliyyəti üçün həyati rol oynayır.

NTRK füzyonları normal hüceyrələrdə nəzarət altında olan siqnal yollarını aktivləşdirir. Bu nəzarətsiz aktivləşmə hüceyrə böyüməsini və çoxalmasını təşviq edir, nəticədə xərçəng inkişaf edə bilər.

NTRK füzyonlarının əhəmiyyəti

NTRK füzyonları müxtəlif xərçəng növlərində aşkarlana bilən nadir, lakin klinik əhəmiyyətli genetik dəyişikliklərdir. Onlar xərçəng hüceyrələrinin davamlı böyüməsinə və yayılmasına səbəb ola bilər. NTRK füzyonlarını hədəfləyən müalicələr bu genetik anormallığı daşıyan xəstələrə yeni və təsirli müalicə variantları təqdim edir.

Solid xərçənglərdə NTRK füzyonları

NTRK füzyonlarına müxtəlif solid (bərk, toxuma–orqan mənşəli) şişlərdə rast gəlinir. Tezliyi adətən aşağı olsa da, bəzi xərçəng növlərində daha geniş yayıla bilər. Məsələn:

• İnfantil fibrosarkoma: 90%-dan çox
• Anadangəlmə fibrosarkoma: 90%-dan çox
• Sekretor süd vəzi karsinoması: 90%-dan çox
• Sekretor tüpürcək vəzi karsinoması: 90%-dan çox

Digər solid şişlərdə NTRK füzyonları adətən 1%-dən azdır. Lakin şişin spesifik histoloji növü və mənşəyi bu göstəricilərə təsir edə bilər. Buna görə NTRK füzyonlarının aşkarlanması müəyyən xərçənglərdə mühüm diaqnostika və müalicə seçimi sayılır.

Digər xərçəng növlərində NTRK müsbətlik göstəriciləri

• Ağciyər xərçəngi: 0,1-3%
• Kolorektal xərçəng: 0,2-1%
• Qalxanabənzər vəzi xərçəngi: 2-3% (xüsusilə papilyar qalxanabənzər vəzi karsinomasında)
• Mədəaltı vəzi xərçəngi: 1%-dən az
• Süd vəzi xərçəngi (qeyri-sekretor): 0,1-0,5%
• Qastrointestinal stromal şiş (GIST): 0,1-0,5%
• Öd yolları xərçəngi: 0,5-1%
• Qliomalar (beyin şişləri): 0,5-3%
• Melanoma: 0,5%-dən az
• Mədə xərçəngi: 1%-dən az

Şiş toxumalarında NTRK füzyonları bu üsullarla aşkar edilə bilər: immunohistokimya və FISH ilkin skrininqə uyğun ola bilər, lakin daha yüksək həssaslıq və ətraflı məlumat üçün NGS və ya RNA sekvensləmə kimi qabaqcıl molekulyar üsullar tövsiyə edilir.

Repotrectinib FDA təsdiqi almış üçüncü NTRK-hədəfli müalicədir.

NTRK-hədəfli dərmanların FDA təsdiqi aldığı klinik tədqiqatların əsas sonlanım nöqtələri və sağqalım məlumatları aşağıda verilib:

TRIDENT-1 tədqiqatı ilə gələn yeni FDA təsdiqi

Repotrectinibin effektivliyi TRIDENT-1 (NCT03093116) adlı çoxmərkəzli, təkqollu, açıq etiketli, çoxkohortlu klinik tədqiqatda qiymətləndirilib.

Tədqiqata yerli irəliləmiş və ya metastatik NTRK gen füzyonu müsbət solid şişləri olan 88 yetkin xəstə daxil edilib.

Onlardan 48-i əvvəl TRK tirozin kinaza inhibitoru (TKI) almışdı, 40-ı isə TKI-almamış (əvvəllər TKI qəbul etməmiş) idi.

Başlanğıcda bütün xəstələr mərkəzi sinir sistemi (MSS) ocaqları baxımından qiymətləndirilib və əlamətli beyin metastazı olanlar tədqiqatdan çıxarılıb. Şişlər hər 8 həftədən bir qiymətləndirilib.

Əsas effektivlik nəticələri

• TKI-almamış qrup: Təsdiqlənmiş ümumi cavab göstəricisi (ORR) 58% (95% CI: 41, 73)
• Əvvəllər TKI ilə müalicə almış qrup: ORR 50% (95% CI: 35, 65)

Median cavab müddəti (DOR) TKI-almamış qrupda müəyyən edilməyib (NE) (95% CI: NE, NE), TKI almış qrupda isə 9,9 ay (95% CI: 7,4, 13,0) olub.

Ən çox rast gəlinən yan təsirlər

• Başgicəllənmə
• Dad pozuntusu
• Periferik neyropatiya
• Qəbizlik
• Nəfəs darlığı
• Yorğunluq
• Ataksiya
• İdrak pozuntusu
• Əzələ zəifliyi
• Ürəkbulanma

Doza

Repotrectinibin tövsiyə edilən dozası ilk 14 gün gündə bir dəfə ağızdan 160 mg, sonra xəstəliyin proqressiyasınadək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək yeməklə və ya yeməksiz gündə iki dəfə 160 mg-dır.