NTRK Hedefli Üçüncü Tedavi FDA Onayı Aldı: Repotrectinib

Kanser tedavisinde önemli bir adım daha atıldı. 13 Haziran 2024'te, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), repotrectinib (AUGTYRO, Bristol-Myers Squibb Company) ilacına hızlandırılmış onay verdi. Bu onay, nörotrofik tirozin reseptör kinaz (NTRK) gen füzyonu pozitif solid tümörleri olan, lokal olarak ileri düzeyde veya metastatik olan ve cerrahi rezeksiyonun ciddi morbiditeye yol açması muhtemel olan 12 yaş ve üzerindeki yetişkin ve pediatrik hastalar için geçerlidir. Bu hastalar daha önce tedavi görmüş veya tatmin edici bir alternatif tedavi seçeneği bulunmayan hastalardır.

Bu onay, bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik ROS1 pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) için repotrectinibin Kasım 2023'te aldığı FDA onayının genişletilmesidir. Repotrectinib, ROS1 pozitif KHDAK'ye spesifik onay alan ilk ilaçtır.

NTRK Hedefli Tedaviler

Nörotrofik Tirozin Reseptör Kinaz (NTRK) gen füzyonları, bir NTRK geninin başka bir genle birleşerek oluşturduğu anormal genetik değişikliklerdir. NTRK1, NTRK2 ve NTRK3 olarak bilinen üç ana NTRK geni bulunmaktadır. Bu genler, sinir büyüme faktörlerinin sinyallerini hücrelere ileterek sinir sisteminin gelişimi ve işlevi için kritik öneme sahiptir.

NTRK füzyonları, normal hücrelerde kontrol altında olan sinyal yollarını aktive eder. Bu kontrolsüz aktivasyon, hücre büyümesi ve çoğalmasını teşvik eder, bu da kanser gelişimine yol açabilir.

NTRK Füzyonlarının Önemi

NTRK füzyonları, çeşitli kanser türlerinde tespit edilebilen nadir fakat klinik olarak anlamlı genetik değişikliklerdir. Bu füzyonlar, kanser hücrelerinin sürekli büyümesine ve yayılmasına neden olabilir. NTRK füzyonları hedefleyen tedaviler, bu genetik anormalliği taşıyan hastalar için yeni ve etkili tedavi seçenekleri sunmaktadır.

Solid Kanserlerde NTRK Füzyonları

NTRK füzyonları, çeşitli solid (katı, doku-organ kaynaklı) tümörlerde görülmektedir. Bu füzyonların görülme oranları genellikle düşüktür, ancak bazı kanser türlerinde daha yaygın olabilir. Örneğin:

• İnfantil fibrosarkom: %90'ın üzerinde
• Konjenital fibrosarkom: %90'ın üzerinde
• Sekretuar meme karsinomu: %90'ın üzerinde
• Sekretuar tükürük bezi karsinomu: %90'ın üzerinde

Diğer solid tümörlerde ise NTRK füzyonları genellikle %1'in altındadır. Ancak, tümörün spesifik histolojik tipi ve kökeni, bu oranları etkileyebilir. Bu nedenle, NTRK füzyonlarının tespiti, belirli kanser türlerinde önemli bir tanı ve tedavi seçeneği olarak kabul edilmektedir.

Diğer Kanser Türlerindeki NTRK Pozitiflik Oranları

• Akciğer Kanseri: %0.1-3
• Kolorektal Kanser: %0.2-1
• Tiroid Kanseri: %2-3 (özellikle papiller tiroid karsinomunda)
• Pankreatik Kanser: %1'in altında
• Meme Kanseri (Non-sekretuar): %0.1-0.5
• Gastrointestinal Stromal Tümör (GIST): %0.1-0.5
• Safra Yolu Kanseri: %0.5-1
• Gliomalar (Beyin Tümörleri): %0.5-3
• Melanom: %0.5'in altında
• Mide Kanseri: %1'in altında

Tümör dokularıdna NTRK füzyonları şu yöntemlerle tespit edilebilir: İmmünohistokimya ve FISH, başlangıç taramaları için uygun olabilir, ancak daha yüksek duyarlılık ve detaylı bilgi için NGS veya RNA sekanslama gibi ileri düzey moleküler teknikler önerilir.

Repotrectinib, FDA onayı alan üçüncü NTRK-hedefli tedavidir.

NTRK hedefli ilaçların FDA onayı aldığı klinik araştırmaların primer sonlanım noktaları ve sağkalım verileri aşağıda listelenmiştir:

TRIDENT-1 Çalışması ile Gelen Yeni FDA Onayı

Repotrectinibin etkinliği, TRIDENT-1 (NCT03093116) adlı çok merkezli, tek kollu, açık etiketli, çok kohortlu bir klinik çalışmada değerlendirildi.

Bu çalışmaya, lokal olarak ileri veya metastatik NTRK gen füzyonu pozitif solid tümörlere sahip 88 yetişkin hasta dahil edildi.

Bu hastaların 48'i daha önce TRK tirozin kinaz inhibitörü (TKI) almıştı, 40'ı ise TKI-naif (daha önce TKI almamış) idi.

Tüm hastalar başlangıçta merkezi sinir sistemi (MSS) lezyonları açısından değerlendirildi ve semptomatik beyin metastazı olan hastalar çalışma dışında bırakıldı. Tümör değerlendirmeleri her 8 haftada bir yapıldı.

Ana Etkinlik Sonuçları

• TKI-almamış Grup: Onaylanmış genel yanıt oranı (ORR) %58 (95% CI: 41, 73)
• TKI Önceden Tedavi Görmüş Grup: ORR %50 (95% CI: 35, 65)

Ortanca yanıt süresi (DOR) TKI-almamış grupta belirlenemedi (NE) (95% CI: NE, NE) ve TKI tedavisi görmüş grupta 9.9 ay (95% CI: 7.4, 13.0) olarak tespit edildi.

En Sık Görülen Yan Etkiler

• Baş dönmesi
• Tat bozukluğu
• Periferik nöropati
• Kabızlık
• Nefes darlığı
• Yorgunluk
• Ataksi
• Bilişsel bozukluk
• Kas güçsüzlüğü
• Bulantı

Dozaj

Repotrectinibin önerilen dozu, ilk 14 gün boyunca günde bir kez 160 mg oral alım ve ardından hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisiteye kadar yemekle veya yemeksiz günde iki kez 160 mg'dır.