Erstaunliche Erfolge mit doppelter Immuntherapie vor der Operation bei Dickdarmkrebs

Kolorektaler Krebs ist weltweit die dritthäufigste Krebsart, macht etwa 10% aller Krebsfälle aus und ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Eine besondere genetische Form sind Tumoren mit Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR), die 10% bis 15% der Dickdarmkrebsfälle ausmachen und häufig gegen eine Standardchemotherapie resistent sind. In den vergangenen Jahren wurden die möglichen Wirkungen der Immuntherapie bei diesen Patienten untersucht und vielversprechende Ergebnisse erzielt. In diesem Beitrag werden die Befunde zur Wirksamkeit und Sicherheit einer neoadjuvanten Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem dMMR-Dickdarmkrebs in der NICHE-2-Studie ausführlich dargestellt.

Die NICHE-2-Studie wurde auf der ASCO-Jahrestagung 2024 von der medizinischen Onkologin Dr. Myriam Chalabi vorgestellt und am 5. Juni 2024 im NEJM veröffentlicht.​

Der Einsatz neoadjuvanter Immuntherapie zeigte bei verschiedenen Krebsarten vielversprechende Ergebnisse. Bei Dickdarmkrebs sind die Studiendaten dazu jedoch begrenzt. Deshalb wurde eine Phase-2-Studie durchgeführt, um Sicherheit und Wirksamkeit der neoadjuvanten Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei lokal fortgeschrittenem dMMR-Dickdarmkrebs zu untersuchen.

Einzelheiten der Studie und Erfolgsgeschichten

Die NICHE-2-Studie wurde vom Niederländischen Krebsinstitut durchgeführt. Studienleiterin Dr. Myriam Chalabi erklärt: „Diese besondere Form von Dickdarmkrebs weist zahlreiche DNA-Fehler auf, sodass das Immunsystem die Tumorzellen leichter erkennen kann. Es braucht nur einen kleinen Anstoß, um die Tumorzellen erfolgreich anzugreifen“, sagt sie.

Zwei Jahre zuvor hatte Chalabi die vorläufigen Ergebnisse auf einem großen internationalen Kongress vorgestellt. Für ihre Arbeit erhielt sie stehende Ovationen. Auf X, früher Twitter, verbreitete sich #Chalabiplot, ein Phänomen mit Bezug auf die Grafik ihrer eindrucksvollen Ergebnisse in der Präsentation. „Wenn ich an diesen Moment denke, bekomme ich noch immer Gänsehaut. Die positive Stimmung im Saal war greifbar. Diese Ergebnisse könnten die Behandlungsergebnisse künftiger Patienten erheblich verbessern“, sagt sie.

Erste Anzeichen des Erfolgs wurden kurz nach Beginn der NICHE-Studie sichtbar. Chalabi sagt: „Wir wollten untersuchen, was eine neoadjuvante Immuntherapie bei Menschen mit nicht metastasiertem Dickdarmkrebs bewirken kann. Wir sahen, dass jeder einzelne Patient der Studie gut auf die neue Behandlung ansprach“, sagt sie.

Aufbau der aktuellen Studie

Patienten mit bislang unbehandeltem, nicht metastasiertem, lokal fortgeschrittenem dMMR-Dickdarmkrebs erhielten neoadjuvant Nivolumab und Ipilimumab. Die beiden primären Endpunkte waren die Sicherheit (Verzögerung der geplanten Operation um ≤2 Wochen wegen behandlungsbedingter toxischer Ereignisse) und das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das pathologische Ansprechen und die Ergebnisse genomischer Analysen.

Ergebnisse

• Rechtzeitige Operation: 113 von 115 Patienten (98%; 97,5% Konfidenzintervall [KI]: 93 bis 100) wurden zum geplanten Zeitpunkt operiert. Nur bei 2 Patienten verzögerte sich die Operation um mehr als 2 Wochen.

• Nebenwirkungen: Bei 5 Patienten (4%) wurden als Grad 3 oder 4 eingestufte immunbedingte unerwünschte Ereignisse beobachtet. Kein Patient musste die Behandlung wegen behandlungsbedingter Nebenwirkungen abbrechen.

• Pathologisches Ansprechen:

  • 111 Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen.
  • Bei 109 Patienten (98%; 95% KI: 94 bis 100) wurde ein pathologisches Ansprechen beobachtet.
  • 105 Patienten (95%) zeigten ein weitgehendes pathologisches Ansprechen (≤10% verbliebenes vitales Tumorgewebe).
  • Bei 75 Patienten (68%) wurde ein pathologisch vollständiges Ansprechen (0% verbliebenes vitales Tumorgewebe) beobachtet.

• Nachbeobachtung und Rückfallrate: Die mediane Nachbeobachtung betrug 26 Monate (Spanne: 9 bis 65 Monate). Bei keinem Patienten wurde ein Rückfall festgestellt.

• Gesamtwirksamkeit der Behandlung: Die neoadjuvante Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab war bei lokal fortgeschrittenem dMMR-Dickdarmkrebs mit einer hohen Rate pathologischen Ansprechens und einem akzeptablen Sicherheitsprofil wirksam.

Bedeutung der Studie

Eine neoadjuvante Immuntherapie wird vor einer Operation eingesetzt und soll die Ausbreitung oder Rückkehr des Krebses verhindern. Bei größeren Tumoren kann sie die Operation erleichtern. Der wesentliche Grund für die Behandlung vor der Operation ist, dass das Immunsystem dabei mit mehr Tumorzellen und deren DNA-Fehlern sowie mit mehr Immunzellen in Kontakt kommt. Dadurch kann es Krebszellen wirksamer angreifen.

Klinischer Einsatz und nächste Schritte

In den Niederlanden steht die untersuchte Behandlung den Patienten noch nicht zur Verfügung. „Diese Studie wurde durchgeführt, um Patienten mit dieser Form von kolorektalem Krebs die Behandlung zugänglich zu machen. Am Ende dieses Jahres werden wir sie drei Jahre lang nachbeobachtet haben. Wenn die meisten weiterhin krebsfrei sind, sollten wir versuchen, diese Behandlung zu einer Standardoption zu machen“, sagt Chalabi.

„Bei Patienten mit kolorektalem Krebs, die gut auf eine neoadjuvante Immuntherapie ansprechen, sind wir in dieser und ähnlichen Studien inzwischen so weit, auf eine Chemotherapie vor der Operation zu verzichten. Der nächste entscheidende Schritt ist, diese Behandlung als Standard zugänglich zu machen. Daran arbeiten wir derzeit. Schließlich hoffen wir, gut ansprechenden Patienten auch einen vollständigen Verzicht auf eine Operation anbieten zu können.“

Fazit

Die Studie unterstreicht das Potenzial der neoadjuvanten Immuntherapie bei dMMR-Dickdarmkrebs und bietet neue Hoffnung für Patienten, bei denen eine Chemotherapie nur begrenzt wirkt. Die hohen Raten pathologischen Ansprechens und das krankheitsfreie Überleben sprechen dafür, diesen Ansatz in einer größeren Patientengruppe weiter zu untersuchen.