Поразительные результаты двойной иммунотерапии до операции при раке толстой кишки

Колоректальный рак занимает третье место по распространённости в мире, составляет примерно 10% всех случаев рака и является второй ведущей причиной смерти от него. Опухоли с особой генетической характеристикой — опухоли с дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR) — составляют от 10% до 15% случаев рака толстой кишки и обычно устойчивы к стандартной химиотерапии. В последние годы потенциал иммунотерапии у таких пациентов активно изучают, получая обнадёживающие результаты. В этой статье подробно рассмотрены результаты исследования по неоадъювантному применению комбинации ниволумаба и ипилимумаба в NICHE-2: её эффективности и безопасности при местно-распространённом dMMR-раке толстой кишки.

Результаты исследования NICHE-2 на ежегодной встрече ASCO 2024 представила медицинский онколог доктор Myriam Chalabi; 5 июня 2024 года журнал NEJM опубликовал результаты.​

Неоадъювантная иммунотерапия дала обнадёживающие результаты при разных опухолях, но данных при раке толстой кишки мало. Поэтому проведено исследование фазы 2 для оценки безопасности и эффективности неоадъювантной комбинации ниволумаба и ипилимумаба при местно-распространённом dMMR-раке толстой кишки.

Подробности исследования и истории успеха

NICHE-2 проведено Нидерландским институтом рака. Главный исследователь доктор Myriam Chalabi говорит: «Этот тип рака толстой кишки содержит много ошибок ДНК, благодаря чему опухолевые клетки легче распознаются иммунной системой. Ей нужен лишь небольшой стимул, чтобы успешно атаковать опухоль».

Двумя годами ранее Chalabi представила предварительные результаты на крупном международном конгрессе. Работа вызвала овацию стоя, а феномен #Chalabiplot, названный по графику с впечатляющими результатами её презентации, получил отклик в X — бывшем Twitter. «До сих пор мурашки по коже, когда вспоминаю тот момент. Положительные эмоции в зале были почти осязаемы. Эти результаты могут существенно улучшить исходы лечения будущих пациентов», — говорит она.

Первые признаки успеха появились вскоре после начала исследования NICHE. Chalabi рассказывает: «Мы хотели узнать, что может дать неоадъювантная иммунотерапия при неметастатическом раке толстой кишки. Мы увидели, что каждый участник хорошо ответил на новое лечение».

Дизайн текущего исследования

Ранее не леченные пациенты с неметастатическим местно-распространённым dMMR-раком толстой кишки получали неоадъювантные ниволумаб и ипилимумаб. Две первичные конечные точки — безопасность, то есть задержка плановой операции из-за связанных с лечением токсических явлений на ≤2 недели, и 3-летняя безрецидивная выживаемость. Вторичные точки включали патологический ответ и результаты геномного анализа.

Результаты

• Своевременная операция: Из 115 пациентов 113 (98%; 97,5% доверительный интервал [ДИ] — от 93 до 100) перенесли плановую операцию вовремя. Лишь у 2 пациентов задержка превысила 2 недели.

• Побочные эффекты: У 5 пациентов (4%) наблюдались явления степени 3 или 4: иммуноопосредованные нежелательные явления. Никому не пришлось прекратить лечение из-за связанных с ним нежелательных явлений.

• Патологический ответ:

  • В анализ эффективности включён 111 пациент.
  • Патологический ответ наблюдался у 109 пациентов (98%; 95% ДИ — от 94 до 100).
  • У 105 (95%) выявлен выраженный патологический ответ — ≤10% остаточной жизнеспособной опухоли.
  • У 75 (68%) отмечен полный патологический ответ — 0% остаточной жизнеспособной опухоли.

• Наблюдение и рецидивы: Медиана наблюдения — 26 месяцев, диапазон — от 9 до 65 месяцев. Рецидива не было ни у кого.

• Общая эффективность лечения: Неоадъювантная комбинация ниволумаба и ипилимумаба оказалась эффективной при местно-распространённом dMMR-раке толстой кишки, обеспечив высокую частоту патологического ответа при приемлемом профиле безопасности.

Значение исследования

Неоадъювантную иммунотерапию проводят до операции, стремясь предотвратить распространение или возврат рака. При крупных опухолях она облегчает хирургическое лечение. Основная причина дооперационного применения — возможность взаимодействия иммунной системы с большим числом опухолевых клеток, их ошибками ДНК и большим числом иммунных клеток. Это помогает эффективнее атаковать рак.

Клиническое применение и следующие шаги

В Нидерландах исследованное лечение пока недоступно пациентам. «Испытание проводилось, чтобы сделать терапию доступной пациентам с этим типом колоректального рака. К концу этого года мы будем наблюдать их уже три года. Если большинство останется свободным от рака, нужно постараться сделать этот подход стандартным вариантом лечения», — говорит Chalabi.

"В этом и подобных исследованиях у пациентов с колоректальным раком, хорошо ответивших на неоадъювантную иммунотерапию, мы подошли к возможности отказаться от предоперационной химиотерапии. Следующий, решающий шаг — сделать лечение доступным как стандарт. Сейчас мы над этим работаем. В конечном итоге надеемся предложить хорошо ответившим пациентам возможность полностью избежать операции."

Вывод

Работа подчёркивает потенциал неоадъювантной иммунотерапии при dMMR-раке толстой кишки, давая новую надежду пациентам с ограниченной эффективностью химиотерапии. Высокая частота патологического ответа и безрецидивная выживаемость указывают на необходимость изучить подход в более широкой группе.