Erstlinie Ohne Chemotherapie: Pembrolizumab Verzögert Progression Bei MMR-Defizientem Endometriumkarzinom

Kann Die Behandlung Des Endometriumkarzinoms Ohne Chemotherapie Beginnen? Erste Ergebnisse Von KEYNOTE-C93

Die Phase-3-Studie KEYNOTE-C93, die am 26. Oktober auf dem ESMO-Kongress 2026 vorgestellt wurde, zeigt: Beim fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) verzögerte Pembrolizumab (Keytruda) allein, ohne Chemotherapie, in der Erstlinie das Fortschreiten der Erkrankung deutlich stärker als Carboplatin + Paclitaxel (HR 0,57; Median 38,2 gegenüber 8,4 Monaten) und verringerte schwere unerwünschte Ereignisse. Der Unterschied im Gesamtüberleben ist noch nicht signifikant. Die Ergebnisse sind in der Mitteilung von Merck zusammengefasst und in The Lancet veröffentlicht. Zuvor haben wir über Pembrolizumab und seine Einsatzgebiete, die dMMR-Immuntherapie beim Kolonkarzinom anhand der ATOMIC-Studie und die Zulassung von Dostarlimab beim dMMR-Rektumkarzinom berichtet.

Warum ist das wichtig?

Das Endometriumkarzinom (Krebs der Gebärmutterschleimhaut) gehört in Industrieländern zu den häufigsten gynäkologischen Krebserkrankungen. Bei fortgeschrittener oder rezidivierter Erkrankung war die Standard-Erstlinientherapie lange die Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel; in den letzten Jahren ist die Ergänzung dieser Chemotherapie um ein Immuntherapeutikum (Pembrolizumab oder Dostarlimab) zum neuen Standard geworden.

Bei einem erheblichen Teil der Endometriumkarzinome funktioniert das System, das Kopierfehler der DNA repariert (Mismatch-Reparatur), nicht; solche Tumoren nennt man dMMR oder mikrosatelliteninstabil-hoch (MSI-H). Ein Teil ist mit dem erblichen Lynch-Syndrom verbunden. Da sie viele Mutationen tragen, werden diese Tumoren vom Immunsystem leicht erkannt und sprechen besonders gut auf Immuntherapie an.

Die Frage von KEYNOTE-C93 lautete: Kann in dieser empfindlichen Gruppe ein Beginn allein mit Immuntherapie, ohne Chemotherapie, bessere Ergebnisse liefern als die Standardchemotherapie?

Kann Pembrolizumab allein die Chemotherapie beim dMMR-Endometriumkarzinom ersetzen?

In KEYNOTE-C93 bewirkte Pembrolizumab ohne Chemotherapie in der Erstlinie des fortgeschrittenen oder rezidivierten dMMR-Endometriumkarzinoms ein längeres progressionsfreies Überleben als Carboplatin + Paclitaxel (Median 38,2 gegenüber 8,4 Monaten; HR 0,57) und verringerte schwere unerwünschte Ereignisse (18,1 % gegenüber 50,7 %). Der Unterschied im Gesamtüberleben ist noch nicht signifikant; die Entscheidung sollte individuell fallen.

Studiendesign: KEYNOTE-C93

Ergebnisse

Progressionsfreies Überleben

In der verblindeten unabhängigen zentralen Bewertung betrug das mediane progressionsfreie Überleben 38,2 Monate im Pembrolizumab-Arm und 8,4 Monate im Chemotherapie-Arm. Das Risiko für Progression oder Lebensverlust sank um 43 % (HR 0,57; 95-%-KI 0,42–0,79). Nach 36 Monaten lag der Anteil der Patientinnen ohne Progression bei 52,8 % gegenüber 30,0 %; das heißt, von 100 Patientinnen blieben etwa 23 länger ohne Progression, als unter Chemotherapie zu erwarten gewesen wäre. Die Kurven kreuzten sich nach etwa 6 Monaten: Die Chemotherapie kontrollierte die Erkrankung zu Beginn schneller, der Nutzen von Pembrolizumab trennte sich danach aber dauerhaft ab.

Gesamtüberleben

Beim Gesamtüberleben spricht der Trend für Pembrolizumab, ist aber statistisch nicht signifikant: Der Median wurde in keinem Arm erreicht; ein Lebensverlust wurde bei 43 Patientinnen (28,9 %) im Pembrolizumab-Arm und bei 54 (36,0 %) im Chemotherapie-Arm verzeichnet (HR 0,77; 95-%-KI 0,52–1,15). Das Gesamtüberleben betrug nach 24 Monaten 79,0 % gegenüber 73,2 % und nach 36 Monaten 70,7 % gegenüber 62,0 %. Nach Angaben der Prüfärzte ist ein wichtiger Grund der Behandlungswechsel (Crossover): 85,2 % der Patientinnen mit Progression im Chemotherapie-Arm erhielten später Pembrolizumab oder einen anderen PD-1/PD-L1-Inhibitor. Die Studie vergleicht daher praktisch Pembrolizumab in der Erstlinie mit Pembrolizumab in der Zweitlinie.

Ansprechraten und Dauer des Ansprechens

Die Rate des objektiven Ansprechens war in beiden Armen ähnlich (64,1 % gegenüber 62,1 %). Die Rate des kompletten Ansprechens war unter Pembrolizumab höher (33,8 % gegenüber 26,2 %). Der deutlichste Unterschied zeigte sich in der Dauer des Ansprechens: Der Anteil der Patientinnen, die nach 24 Monaten noch ansprachen, betrug 77,0 % gegenüber 41,3 %. Mit anderen Worten: Chemotherapie führt oft zu einem Ansprechen, doch bei vielen Patientinnen war es nur von kurzer Dauer.

Sicherheit und Lebensqualität

Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher wurden bei 18,1 % der Patientinnen unter Pembrolizumab und bei 50,7 % unter Chemotherapie berichtet. In Woche 12 sprachen die Werte für den allgemeinen Gesundheitszustand und die Lebensqualität für Pembrolizumab (Unterschied zwischen den Gruppen 7,02 Punkte).

Dieses Ergebnis legt nahe, dass das Vermeiden der bekannten Belastung durch Chemotherapie für Patientinnen ein konkreter Vorteil sein kann. Andererseits kann Immuntherapie immunvermittelte unerwünschte Ereignisse verursachen, die die Schilddrüse und andere Hormondrüsen betreffen und dauerhaft werden können (Nebenwirkungen der Immuntherapie, Nierennebenwirkungen). Detaillierte Raten dieser Ereignisse sind hier nicht aufgeführt, da der Volltext nicht zugänglich war.

Wie sind die Ergebnisse zu lesen?

Stärken

• Große Phase-3-Studie in einer durch einen Biomarker (dMMR) ausgewählten, zentral bestätigten Patientinnengruppe.
• Der primäre Endpunkt wurde durch verblindete unabhängige zentrale Bewertung gemessen; das Risiko für Progression oder Lebensverlust sank um 43 %.
• Nicht nur das progressionsfreie Überleben, sondern auch die Dauer des Ansprechens (nach 24 Monaten 77,0 % gegenüber 41,3 %) und die Lebensqualität sprechen für Pembrolizumab.
• Unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher sanken um etwa zwei Drittel (18,1 % gegenüber 50,7 %).

Zu beachtende Punkte

• Der Unterschied im Gesamtüberleben ist nicht signifikant: Die HR von 0,77 (einseitiges p=0,1000) überschritt die Interimsgrenze (0,0189) nicht; das Bild kann sich mit längerer Nachbeobachtung ändern.
• Crossover-Effekt: 85,2 % der Patientinnen mit Progression im Chemotherapie-Arm erhielten später einen PD-1/PD-L1-Inhibitor; dies kann den Unterschied im Gesamtüberleben verkleinert haben.
• Offenes Design: Patientinnen und Ärzte kannten die Behandlung; der primäre Endpunkt wurde jedoch durch verblindete unabhängige Bewertung gemessen.
• Interimsanalyse und kurze Nachbeobachtung: Die mediane Nachbeobachtung beträgt etwa 36,7 Monate; die Obergrenze des Konfidenzintervalls für das mediane progressionsfreie Überleben wurde nicht erreicht (17,9 Monate–nicht erreicht).
• Kurvenverlauf in der Frühphase: Die Kurven des progressionsfreien Überlebens kreuzen sich nach etwa 6 Monaten; in den ersten Monaten kann die Chemotherapie die Erkrankung schneller kontrollieren.
• Der Vergleichsarm: Der Kontrollarm erhielt nur Chemotherapie; ein direkter Vergleich mit Chemotherapie + Immuntherapie, die heute in vielen Zentren Standard ist, fehlt.

Was bedeutet das in der Praxis?

• Mismatch-Reparatur-Testung bei jedem Endometriumkarzinom: Die immunhistochemische Färbung der Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 (oder ein MSI-Test) ist für die Therapiewahl zentral; ist das Ergebnis dMMR, kommt diese Studie als Option infrage.
• Für wen sie geeignet sein kann: dMMR-Patientinnen, die eine Chemotherapie vermeiden möchten oder sie nicht gut vertragen würden; Lebensqualität und Nebenwirkungslast gewinnen in der Entscheidung an Gewicht.
• Wer Vorsicht braucht: Bei Patientinnen mit ausgedehnter, symptomatischer Erkrankung, die eine rasche Kontrolle brauchen, kann die Geschwindigkeit der Chemotherapie in den ersten Monaten wichtig sein; ein Vergleich mit Chemotherapie + Immuntherapie liegt nicht vor.
• Abklärung des Lynch-Syndroms: Bei dMMR-Patientinnen sollte ein erbliches Lynch-Syndrom abgeklärt werden; das ist auch für das Screening von Angehörigen wichtig (Analyse erblicher Varianten).
• Gemeinsame Entscheidung: Der Anstieg des medianen progressionsfreien Überlebens auf 38,2 Monate, die Verringerung schwerer unerwünschter Ereignisse und der noch nicht signifikante Unterschied im Gesamtüberleben sollten gemeinsam mit der Patientin besprochen werden.

Praktische Empfehlungen für Patientinnen und Angehörige

• Wenn Sie ein Endometriumkarzinom haben, fragen Sie, ob an Ihrem Tumor eine Mismatch-Reparatur-Testung (dMMR/MSI) durchgeführt wurde und wie das Ergebnis lautet.
• Wenn Ihr Tumor dMMR ist, teilen Sie Ihrem Team mit, ob es in Ihrer Familie Darm-, Gebärmutter- oder Eierstockkrebs gibt; eine genetische Beratung kann nötig sein.
• Fragen Sie nach Nutzen und Risiken von Chemotherapie, Chemotherapie + Immuntherapie und Immuntherapie allein, jeweils mit Zahlen.
• Wenden Sie sich während der Behandlung sofort an Ihr Team bei Durchfall, Bauchschmerzen, Atemnot, Husten, starker Müdigkeit, Schwindel, Hautausschlag oder Gelbsucht.
• Die regelmäßige Kontrolle von Schilddrüsenhormonen, Blutzucker sowie Leber- und Nierenwerten ist wichtig; versäumen Sie Ihre Labortermine nicht.
• Zögern Sie in der Entscheidungsphase nicht, eine Zweitmeinung einzuholen und nach einer geeigneten klinischen Studie zu fragen.

Häufig gestellte Fragen

Was hat die Studie KEYNOTE-C93 gezeigt?

Beim fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinom mit zentral bestätigter dMMR verlängerte Pembrolizumab ohne Chemotherapie das progressionsfreie Überleben gegenüber Carboplatin + Paclitaxel (Median 38,2 gegenüber 8,4 Monaten; HR 0,57) und verringerte schwere unerwünschte Ereignisse. Der Unterschied im Gesamtüberleben ist noch nicht signifikant.

Kann Pembrolizumab die Chemotherapie ersetzen?

Bei ausgewählten dMMR-Patientinnen ist es eine vielversprechende Option, doch die Ergebnisse stammen aus einer Interimsanalyse und der Unterschied im Gesamtüberleben ist nicht signifikant. Die Entscheidung sollte gemeinsam mit der Onkologin oder dem Onkologen nach Krankheitslast, Verträglichkeit der Chemotherapie und Präferenz der Patientin getroffen werden.

Wie lange dauert die Behandlung?

Im Pembrolizumab-Arm wurden 400 mg intravenös alle 6 Wochen über bis zu 18 Zyklen (etwa 2 Jahre) gegeben. Im Kontrollarm wurden Carboplatin + Paclitaxel alle 3 Wochen über 6 Zyklen verabreicht.

Kann diese Behandlung in der Türkei angewendet werden?

Pembrolizumab ist in der Türkei zugelassen, doch Zulassung und SGK-Erstattung für die chemotherapiefreie Erstlinienanwendung auf Grundlage dieser Studie konnten nicht bestätigt werden; diese Anwendung kann eine Off-Label-Genehmigung erfordern. Der aktuelle Stand muss bestätigt werden.

Glossar

dMMR / MSI-H

Tumoren, in denen das Mismatch-Reparatur-System, das DNA-Kopierfehler korrigiert, nicht funktioniert (dMMR) und deshalb repetitive Sequenzen in der Tumor-DNA instabil sind (MSI-H).

Lynch-Syndrom

Syndrom, bei dem eine erbliche Veränderung in Mismatch-Reparatur-Genen das Risiko für Darm-, Gebärmutter-, Eierstock- und andere Krebserkrankungen erhöht.

Pembrolizumab

Immuntherapeutikum, das das Protein PD-1 blockiert und dem Immunsystem hilft, gegen Krebszellen aktiv zu werden.

Progressionsfreies Überleben

Zeit vom Behandlungsbeginn bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Lebensverlust.

Gesamtüberleben

Zeit vom Behandlungsbeginn bis zum Lebensverlust, gleich aus welchem Grund.

BICR

Verblindete unabhängige zentrale Bewertung: Die Bildgebung wird von unabhängigen Fachleuten gelesen, die den Behandlungsarm nicht kennen.

Crossover (Behandlungswechsel)

Wechsel von Patientinnen des Kontrollarms nach Krankheitsprogression auf eine neue Behandlung (hier Immuntherapie); kann den Unterschied im Gesamtüberleben verkleinern.