FDA lässt Datopotamab Deruxtecan bei fortgeschrittenem HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs zu

Am 17. Januar 2025 erteilte die US-Arzneimittelbehörde FDA die Zulassung für ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Topoisomerasehemmer-Konjugat zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem oder nicht operablem hormonrezeptorpositivem (HR-positivem), negativem humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2-negativem; IHC 0, IHC1+ oder IHC2+/ISH-) Brustkrebs, die zuvor für diese metastasierte Erkrankung eine endokrin basierte Therapie und eine Chemotherapie erhalten hatten: Datopotamab Deruxtecan-dlnk (Datroway, Daiichi Sankyo, Inc.).

Für das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) ist dies die erste FDA-Zulassung.

Was ist Trop-2, und welche Krebsmedikamente richten sich gegen Trop-2?

Trop-2 (Trophoblasten-Zelloberflächenantigen-2) ist ein transmembranöses Glykoprotein, das in vielen epithelialen Krebsarten übermäßig exprimiert wird und an Wachstum, Vermehrung und Metastasierung der Tumorzellen beteiligt ist. Gegen Trop-2 gerichtete Therapien sind deshalb ein wichtiges Forschungsgebiet der Krebsbehandlung. 

Sacituzumab Govitecan (Trodelvy) ist ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem Topoisomerase-I-Hemmer SN-38. Nach der Bindung an Trop-2 wird es in die Zelle aufgenommen und setzt SN-38 frei. Durch Hemmung der DNA-Replikation sterben Krebszellen ab. Es ist für Brustkrebs und Urothelkarzinome zugelassen (siehe Einzelheiten der Zulassungen).

Datopotamab Deruxtecan ist das zweite gegen Trop-2 gerichtete Krebsmedikament mit FDA-Zulassung.

FDA-Zulassung auf Grundlage von TROPION-Breast01

Die Zulassung basiert auf der randomisierten, multizentrischen, offenen TROPION-Breast01-Studie mit 732 Patienten. Eingeschlossen wurden Patienten, die keine weitere endokrine Therapie erhalten konnten und zuvor bereits zweimal mit Chemotherapie behandelt worden waren.

Bei 365 mit Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) behandelten Patienten zeigten sich gegenüber 367 Patienten mit einer Chemotherapie nach Wahl, bestehend aus Eribulin, Capecitabin, Vinorelbin oder Gemcitabin, bessere Ansprechraten sowie Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens (PFS).

Ergebnisse

• Das mediane PFS war unter Dato-DXd gegenüber Chemotherapie mit 6,9 beziehungsweise 4,9 Monaten deutlich länger (Hazard Ratio [HR]: 0,63).

• Beim medianen Gesamtüberleben bestand mit 18,6 beziehungsweise 18,3 Monaten kein deutlicher Unterschied zwischen den Armen (HR: 1,01).
• Die bestätigten Gesamtansprechraten betrugen 36% beziehungsweise 23%; die mediane Ansprechdauer lag unter Dato-DXd bei 6,7 und unter Chemotherapie bei 5,7 Monaten.

Nebenwirkungen

Zu den bei mindestens 20% der Patienten auftretenden unerwünschten Reaktionen einschließlich Laborwertveränderungen gehörten Stomatitis, Übelkeit, Müdigkeit, verminderte Leukozyten, vermindertes Kalzium, Haarausfall, verminderte Lymphozyten, vermindertes Hämoglobin, Verstopfung, verminderte Neutrophile, trockene Augen, Erbrechen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Keratitis, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und erhöhte alkalische Phosphatase.

In der Studie traten unter Dato-DXd weniger Toxizitäten vom Grad 3 oder höher sowie weniger Dosisreduktionen und Unterbrechungen auf als unter Chemotherapie.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Dato-DXd beträgt 6 mg/kg als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität. Bei einem Körpergewicht von 90 kg oder mehr beträgt die Höchstdosis 540 mg.

Die US-Zulassung folgt auf die Zulassung in Japan im Dezember 2024. Laut Daiichi Sankyo hat die FDA außerdem einem Zulassungsantrag für Dato-DXd bei bestimmten nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen eine vorrangige Prüfung eingeräumt. Das Unternehmen erklärt: „Das umfassende weltweite klinische Entwicklungsprogramm läuft mit mehr als 20 Studien weiter, die Wirksamkeit und Sicherheit von Datopotamab Deruxtecan bei verschiedenen Krebsarten untersuchen, darunter nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, triple-negativer Brustkrebs sowie HR-positiver Brustkrebs mit niedriger oder negativer HER2-Expression.“