FDA-Zulassung für Acalabrutinib bei chronischer lymphatischer Leukämie und kleinzelligem lymphozytischem Lymphom

Am 21. November 2019 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) Acalabrutinib, Calquence von AstraZeneca, zur Anwendung bei Erwachsenen mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom. Die FDA erteilte die Zulassung anhand von Daten aus 2 randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, KLL: ELEVATE-TN und ASCEND. In beiden beruhte die Wirksamkeitsbewertung auf dem unabhängig beurteilten progressionsfreien Überleben, PFS, progression free survival. ELEVATE-TN verteilte 535 bisher unbehandelte KLL-Patienten zufällig auf 3 Arme: Acalabrutinib allein, Acalabrutinib mit Obinutuzumab oder Obinutuzumab mit Chlorambucil. Nach median 28.3 Monaten Nachbeobachtung war das progressionsfreie Überleben in den Acalabrutinibarmen deutlich länger. Gegenüber Obinutuzumab und Chlorambucil betrug die Hazard Ratio für progressionsfreies Überleben bei Acalabrutinib mit Obinutuzumab 0.10, %95 Konfidenzintervall 0.06, 0.17; p<0.0001, und für Acalabrutinib allein 0.20, %95 Konfidenzintervall 0.13, 0.30; p<0.0001. ASCEND verteilte 310 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer KLL nach mindestens einer systemischen Behandlung zufällig auf 2 Gruppen. Ein Arm erhielt Acalabrutinib, der andere eine vom Prüfarzt gewählte Kombination aus Idelalisib und Rituximab oder Bendamustin und Rituximab. Nach median 16.1 Monaten war das progressionsfreie Überleben im Acalabrutinibarm signifikant länger: Hazard Ratio HR 0.31; %95 Konfidenzintervall 0.20, 0.49; <0.0001. In beiden Studien war das mediane progressionsfreie Überleben unter Acalabrutinib noch nicht erreicht. Auch das mediane Gesamtüberleben war in keinem Arm erreicht, da bei weniger als %15 ein Ereignis aufgetreten war. Die häufigsten Nebenwirkungen, >%30, waren Anämie, also Blutarmut, Neutropenie , also verminderte Zahl weißer Blutkörperchen, Thrombozytopenie, also verminderte Blutplättchenzahl, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Durchfall. Empfohlen wird alle 12 Stunden eine orale Kapsel mit 100 mg, unabhängig von Mahlzeiten.

Was ist KLL, chronische lymphatische Leukämie?

KLL ist eine Krebsart des Blutes und Knochenmarks, die durch unkontrollierte Vermehrung reifer B-Zellen und deren maligne, also bösartige Veränderung gekennzeichnet ist. Sie ist die häufigste Leukämieform in westlichen Ländern. Sie tritt gewöhnlich bei älteren Patienten auf und ist bei Männern 2-mal häufiger als bei Frauen. Die meisten Fälle werden zufällig durch eine ungewöhnlich hohe Lymphozytenzahl im vollständigen Blutbild diagnostiziert. Derzeit gibt es keine vollständig heilende Behandlung. Zu den wirksamsten Ansätzen gehören jedoch Bruton-Tyrosinkinasehemmer.

Wie wirkt Acalabrutinib?

Acalabrutinib ist wie Zanubrutinib und Ibrutinib ein gegen das Enzym Bruton-Tyrosinkinase, BTK, entwickelter Hemmer. BTK ist Teil eines Rezeptors in einem zellulären Signalweg , der die Vermehrung von B-Zellen wesentlich reguliert. Durch BTK-Hemmung kann ihre unkontrollierte Vermehrung bei B-Zell-Malignomen verhindert werden. Acalabrutinib und Zanubrutinib sind von der FDA auch beim Mantelzelllymphom zugelassen. Acalabrutinib ist spezifischer und potenter, also wirksamer, als Ibrutinib und kann daher als BTK-Hemmer der 2. Generation gelten.