Immuntherapie verlängert das Überleben bei triple-negativem Brustkrebs deutlich

Früher dreifach beziehungsweise triple-negativer Brustkrebs (TNMK) ist ein Subtyp, für den weniger Behandlungsmöglichkeiten bestehen als bei hormonrezeptorpositivem oder HER2-positivem Brustkrebs und der einen ungünstigeren Krankheitsverlauf aufweist. Die Einbindung von Immuntherapien ist deshalb für die Betroffenen eine wichtige Hoffnung. Am 26. Juli 2021 hatte die FDA zur neoadjuvanten, also präoperativen tumorverkleinernden Behandlung zusammen mit Chemotherapie und zur anschließenden adjuvanten Monotherapie nach der Operation die Immuntherapie Pembrolizumab bei frühem triple-negativem Brustkrebs mit hohem Risiko zugelassen. Zuvor war Pembrolizumab bereits zusammen mit Chemotherapie bei PD-L1-positivem metastasiertem TNMK zugelassen worden. Beim ESMO-Kongress 2024 wurden nun die langfristigen Gesamtüberlebensdaten der für die FDA-Zulassung von Pembrolizumab bei frühem TNMK maßgeblichen KEYTNOTE-522 -Studie vorgestellt und damit die Wirksamkeit dieser Behandlung belegt.

Endgültige Ergebnisse von KEYNOTE-522

Die endgültigen Ergebnisse der KEYNOTE-522-Studie bestätigen, dass die Aufnahme von Pembrolizumab in das Behandlungsschema die Versorgung grundlegend verändert hat. Eine sorgfältige Patientenauswahl und eine engmaschige Überwachung der Nebenwirkungen sind jedoch von großer Bedeutung.

Bedeutung und Ergebnisse der Studie

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-522 hatte bereits bei den koprimären Endpunkten pathologische Komplettremission (pCR) und ereignisfreies Überleben statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen gezeigt. Diese wurden durch die Ergänzung der Standardchemotherapie um Pembrolizumab bei 1.174 Patienten mit frühem triple-negativem Brustkrebs (TNMK) erzielt.

In der endgültigen Analyse nach einer medianen Nachbeobachtung von 75,1 Monaten waren in der Pembrolizumabgruppe 115 von 784 Patienten (14,7%) und in der Kontrollgruppe 85 von 390 Patienten (21,8%) verstorben. Mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,66 und einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von 0,50–0,87 wurde die vorab festgelegte Signifikanzgrenze von p=0,0015 erreicht.

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten betrugen in der Pembrolizumabgruppe 86,6% und in der Placebogruppe 81,7%. Ebenso lag die 5-Jahres-Rate für das ereignisfreie Überleben (EFS) in der Pembrolizumabgruppe bei 81,2% und in der Placebogruppe bei 72,2% (HR 0,65; 95%-KI 0,51–0,83).

Auswirkungen auf die klinische Praxis

In der Placebogruppe betrug das ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren 72,2%. Man sollte daher nicht vergessen, dass viele Patienten bereits mit einer Chemotherapie allein gute Ergebnisse erzielen. Um Nebenwirkungen der Immuntherapie zu vermeiden, muss ermittelt werden, welche Patienten auch ohne sie einen günstigen Verlauf haben können.

Bei 35% der mit Pembrolizumab und bei 13,1% der mit Placebo behandelten Patienten wurden immunvermittelte Nebenwirkungen berichtet. Diese sind wichtig, weil sie vor der Operation den Eingriff verzögern und die Behandlungsergebnisse gefährden können. Da Immuntherapien in vielen Ländern für diese Patientengruppe zudem nicht erstattet werden, muss die Aufnahme von Pembrolizumab in die Behandlungsschemata auch finanziell sorgfältig geprüft werden.

In der Studie betrug die Rate behandlungsbedingter Nebenwirkungen vom Grad ≥3 in der Pembrolizumabgruppe 77,1% und in der Placebogruppe 73,3%. Deshalb ist die Überwachung der langfristigen Sicherheit entscheidend. Dabei muss das Verhältnis zwischen möglichem Überlebensvorteil und Toxizitätsrisiko beurteilt werden.

Weitere bemerkenswerte Behandlungsansätze

Angesichts der Nebenwirkungen kombinierter Chemo- und Immuntherapien untersuchte eine beim Kongress vorgestellte explorative Studie bei TNMK-Patienten mit einem hohen Anteil tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs) eine kurze neoadjuvante Behandlung ohne Chemotherapie. Vor der Operation wurden Kombinationen aus Nivolumab und Ipilimumab oder Nivolumab und dem LAG3-Inhibitor Relatlimab verabreicht. Die pathologischen Komplettremissionsraten betrugen in der Nivolumab-Ipilimumab-Gruppe 33% und in der Nivolumab-Relatlimab-Gruppe 47%. Nebenwirkungen vom Grad 3-4 entwickelten 23,3% der Patienten unter Nivolumab plus Ipilimumab. Diese ohne Chemotherapie erzielten vielversprechenden Wirksamkeitsdaten sind besonders für die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab bemerkenswert, sofern die Nebenwirkungen beherrschbar sind.

Fazit

Beide Studien betonen die Notwendigkeit einer sorgfältigen Patientenauswahl und Überwachung. Für frühen TNMK müssen diese Strategien, die auf ein Chemotherapieschema mit weniger Nebenwirkungen abzielen, weiter verfeinert werden. Zugleich kann die Biomarkerforschung helfen, diejenigen Patienten genauer zu identifizieren, die am stärksten von einer Immuntherapie profitieren. Die Überwachung langfristiger Nebenwirkungen und die Erforschung patientenspezifischer Ansätze werden außerdem zur Entwicklung personalisierter Behandlungsmöglichkeiten beitragen.