Mehr als 40% pathologisch vollständiges Ansprechen mit Nivolumab vor der Lungenkrebsoperation!

Innerhalb des letzten 1 Jahres hat der Erfolg der Immuntherapie die Behandlung frühen, operablen nichtkleinzelligen Lungenkrebses grundlegend verändert. Sehr starke Belege für ihre Ergänzung vor der Operation lieferte die auf der ASCO 2022 vorgestellte NADIM-II-Studie.

• NADIM II zeigte, dass neoadjuvant (vor der Operation verkleinernd) gegebenes nivolumab mit karboplatinbasierter Chemotherapie bei Patienten im Stadium IIIA mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) das pathologisch vollständige Ansprechen gegenüber alleiniger Chemotherapie deutlich verbessert.
• Die Studie bestätigt Ergebnisse von CheckMate-816, die zuvor zur FDA-Zulassung (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) dieser Behandlung geführt hatten.
• Zusätzliches neoadjuvantes nivolumab erhöhte gegenüber alleiniger Chemotherapie nicht die Rate schwerer Nebenwirkungen und steigerte die Operationsrate.

Am 4. März 2022 hatte die FDA neoadjuvantes nivolumab mit Chemotherapie für 358 operable KHDAK-Patienten in den Stadien IB, II und IIIA (Tumor ≥ 4 cm oder lymphknotenpositiv) zugelassen. Grundlage war die randomisierte offene Phase-III-Studie CheckMate-816, die unter der Kombination ein besseres pathologisch vollständiges Ansprechen (pTY) und ereignisfreies Überleben als unter Chemotherapie allein zeigte. Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht.

Große Begeisterung für Immuntherapie vor der Lungenkrebsoperation

Eine Stärke von NADIM II ist der Schwerpunkt auf Stadium IIIA. Diese Patienten haben keine besonders guten Krankheitsverläufe und es gibt keinen einheitlichen Standardansatz für sie. Die Daten zeigen die bislang besten Ergebnisse bei operablem KHDAK im Stadium III.

NADIM II umfasste 86 Patienten an spanischen Kliniken. Sie wurden im Verhältnis 2:1 zufällig nivolumab mit karboplatinbasierter Chemotherapie (57 Patienten) oder Chemotherapie allein (29 Patienten) zugeteilt. Voraussetzung waren ein ECOG-Status von 0 oder 1 und keine bekannte EGFR- oder ALK-Mutation.

Der primäre Endpunkt war das pTY, bewertet durch eine verblindete unabhängige pathologische Untersuchung.

Abbildung. Pathologisch vollständige Ansprechraten mit neoadjuvantem Nivolumab plus Chemotherapie gegenüber Chemotherapie in der gesamten Patientengruppe

• pTY wurde als 0% verbliebene lebensfähige Tumorzellen sowohl im Haupttumor der Lunge als auch in untersuchten Lymphknoten definiert.
• Nicht operierte Patienten galten als nicht ansprechend.
• Unter nivolumab mit Chemotherapie waren auch die sekundären Endpunkte, die Rate des wesentlichen pathologischen Ansprechens (≤10% verbliebener lebensfähiger Tumor im Haupttumor) und die objektive Ansprechrate, signifikant höher.

In NADIM II erhöhte zusätzliches nivolumab die Nebenwirkungen nicht wesentlich. In der Kombination hatten 25% und unter Chemotherapie allein 10,3% unerwünschte Ereignisse der Grade 3/4. In keiner Gruppe gab es behandlungsbedingte Ereignisse des Grades 5.

Nach der Behandlung wurden 93% der Kombinationsgruppe operiert, gegenüber 69% der Kontrollgruppe (OR 5,96; 95% KI [1,65, 21,56]; P = 0,00807).

Offenbar konnten mehr Patienten mit Immuntherapie operiert werden, weil zusätzliches nivolumab den Tumor wirksamer verkleinert, ohne viele zusätzliche Nebenwirkungen zu verursachen.

Die frühere NADIM-I-Studie umfasste neoadjuvantes nivolumab mit karboplatinbasierter Chemotherapie und anschließend adjuvante nivolumab-Monotherapie bei 46 operablen KHDAK-Patienten im Stadium IIIA. Kürzlich berichtete sie nach median 38 Monaten Nachbeobachtung ein Gesamtüberleben von 81,9%.

Der Leiter der spanischen Lungenkrebsgruppe vom Krankenhaus Puerta de Hierro in Madrid, Spanien, Dr. Mariano Provencio, leitete NADIM I und II und stellte NADIM II auf der ASCO 2022 vor.

"Der erste Teil war ein Machbarkeitsnachweis, NADIM I. Danach bestätigte CheckMate-816 die Ergebnisse. Nun bestätigt NADIM II die Ergebnisse von CheckMate-816. Ich denke, damit schließt sich der Kreis", sagte Dr. Provencio.

CheckMate-816 und NADIM II beobachten die Patienten weiter, um das mediane Gesamtüberleben zu bestimmen.

Karboplatin oder Sisplatin?

Die neuen NADIM-II-Ergebnisse werfen die Frage auf, ob karboplatinbasierte Chemotherapie mit nivolumab wirksamer sein könnte als sisplatinbasierte Chemotherapie. In CheckMate-816 war das pTY mit nivolumab und karboplatinbasierter Chemotherapie höher als mit nivolumab und sisplatinbasierter Chemotherapie (30,8% gegenüber 21,8%). Mit karboplatinbasierter Chemotherapie war es in NADIM II mit 36,8% noch höher.

Pathologisch vollständiges Ansprechen erreicht 60% in PD-L1-positiven Untergruppen

Ähnlich wie CheckMate-816 zeigte NADIM II anhand des PD-L1-Tumorproportionsscores (TPS), dass Patienten mit hoher PD-L1-Expression, definiert als ≥ 1%, nach nivolumab mit Chemotherapie häufiger ein pTY erreichten.

Bei PD-L1-Positivität mit TPS von 1-49% beziehungsweise ≥ 50% betrugen die pTY-Raten 41,7% beziehungsweise 61,1%.

Bei PD-L1-Expression mit TPS < 1% lag das pTY bei 15%. Dies ist weiterhin höher als mit Chemotherapie allein. Auch Patienten mit niedriger PD-L1-Expression kommen deshalb wahrscheinlich für diese Behandlung infrage.