Niraparib erhält FDA-Zulassung für fortgeschrittenen HDR-positiven Eierstockkrebs

Am 23. Oktober 2019 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) für Patienten nach drei oder mehr Chemotherapieschemata mit einem hinsichtlich homologer Rekombinationsdefizienz (homologous recombination deficiency, HRD) positiven fortgeschrittenen Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primären Bauchfellkrebs das Medikament Niraparib (Zejula) zugelassen.

Der Status einer homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) wurde definiert als schädliche oder vermutlich schädliche BRCA- Mutation oder nach der letzten platin basierten Chemotherapie vorliegende genomische Instabilität bei Patienten, deren Erkrankung mehr als sechs Monate nach dem Ansprechen darauf fortschreitet.

Die Studie, die Niraparib die 2. FDA-Zulassung brachte

In der einarmigen QUADRA- klinischen Studiewurde die Wirksamkeit bei 98 Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs und HRD-positiven Tumoren untersucht. Die Patienten waren zuvor mit drei oder mehr Chemotherapielinien behandelt worden. Patienten nach früherer Behandlung mit PARP-Inhibitoren wurden ausgeschlossen. Bei Patienten ohne BRCA-Mutation musste der Krebs frühestens sechs Monate nach der letzten Dosis der platinbasierten Therapie fortgeschritten sein. Der HRD-positive Status wurde mit dem Myriad myChoice CDx-Test bestimmt. Bei 63 Patienten wies der Tumor eine BRCA-Mutation auf (t BRCA m), und bei 35 Patienten lag der genomische Instabilitätsscore (GIS) bei ≥ 42. Alle Patienten erhielten einmal täglich 300 mg Niraparib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Nebenwirkungen.

HINWEIS: Niraparib war bereits 2017 zur Erhaltungstherapie erwachsener Patienten mit Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs zugelassen worden, deren Tumoren unter platinbasierter Chemotherapie vollständig oder teilweise geschrumpft waren, bei denen die Erkrankung jedoch später wiederkehrte, unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus (siehe). Die primären Wirksamkeitsendpunkte der QUADRA-Studie waren die objektive Ansprechrate und die Ansprechdauer.

Ergebnisse

• Bei den HRD-positiven 98 Patienten betrug die objektive Ansprechrate % 24. Alle Ansprechen waren partiell / teilweise.

• Die geschätzte mediane Ansprechdauer betrug 8.3 Monate.

• Bei Patienten mit BRCA-Mutation betrugen die objektiven Ansprechraten:

- in der platinsensitiven Gruppe % 39,

- in der platinresistenten Gruppe % 29,

- in der platinrefraktären Gruppe % 19.

Nebenwirkungen

In QUADRA kam es bei % 73 der Patienten unter Niraparib zu Dosisreduktionen oder Unterbrechungen. Die häufigsten ( > % 5) dafür verantwortlichen Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (% 40), Anämie (% 21), Neutropenie (% 11), Übelkeit (% 13), Erbrechen (% 11), Müdigkeit (% 9) und Bauchschmerzen (% 5).

Die empfohlene Niraparib- Dosisbeträgt einmal täglich 300 mg, mit oder ohne Nahrung einzunehmen.

Wie wirkt Niraparib?

Da sich Krebszellen wesentlich häufiger und schneller teilen als normale Zellen, treten mehr DNA-Schäden, also Mutationen, auf. Bei DNA-Schäden werden verschiedene intrazelluläre Mechanismen aktiviert, die entweder den Schaden reparieren oder bei nicht reparierbaren Schäden die Zelle in die Apoptoseführen. Sowohl PARP als auch BRCA spielen bei der DNA-Reparatur eine Rolle. Wird bei Eierstockkrebs der PARP-Inhibitor Niraparib eingesetzt, verliert die Krebszelle teilweise ihre Fähigkeit zur DNA-Reparatur. Liegt in diesen Zellen zugleich eine BRCA-Mutation vor, werden ihre Fähigkeiten, DNA zu reparieren und unsterblich zu bleiben, noch wesentlich stärker eingeschränkt.