Нирапариб получил одобрение FDA при HDR-положительном раке яичников поздней стадии

23 октября 2019 года FDA одобрило пациентам, получившим три или более схем химиотерапии и имеющим положительный дефицит гомологичной рекомбинации (homologous recombination deficiency, HRD), при позднем раке яичников, маточной трубы или первичном раке брюшины нирапариб (Zejula).

Дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) определяли как вредную или предположительно вредную BRCA мутацию либо, после последней платину содержащей химиотерапии при прогрессировании заболевания более чем через шесть месяцев после ответа, геномную нестабильность.

Исследование, обеспечившее нирапарибу 2-е одобрение FDA

В одногрупповом QUADRA клиническом исследованииизучали эффективность у пациентов с HRD-положительным поздним раком яичников — 98 человек. Все ранее получали три или более линий химиотерапии; получавших ингибиторы PARP исключали. При отсутствии мутации BRCA требовалось прогрессирование не раньше шести месяцев после последней дозы платиносодержащего лечения. HRD измеряли тестом Myriad myChoice CDx: у 63 опухоль имела мутацию BRCA (t BRCA m), а у 35 показатель геномной нестабильности (GIS) был ≥ 42. Все получали раз в день 300 mg нирапариба до прогрессирования или неприемлемых побочных эффектов.

ПРИМЕЧАНИЕ: Ранее, в 2017 году, нирапариб одобрили для поддержки взрослых с рецидивирующим раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины после полного или частичного уменьшения опухоли платиносодержащей химиотерапией, независимо от мутации BRCA (см.). Первичными показателями QUADRA были частота объективного ответа и его длительность.

Результаты

• У HRD-положительных 98 пациентов частота объективного ответа составила % 24. Все ответы были частичными.

• Расчётная медиана длительности ответа — 8.3 месяца.

• Частота объективного ответа при мутации BRCA:

- в платиночувствительной группе % 39,

- в платинорезистентной % 29,

- в платинорефрактерной % 19.

Побочные эффекты

В QUADRA у % 73 получавших нирапариб потребовались снижение дозы или перерыв. Наиболее частые (> % 5) приводившие к этому эффекты — тромбоцитопения (% 40), анемия (% 21), нейтропения (% 11), тошнота (% 13), рвота (% 11), утомляемость (% 9) и боль в животе (% 5).

Рекомендуемая нирапариба доза— раз в день независимо от еды 300 mg.

Каков механизм действия нирапариба?

Раковые клетки делятся гораздо чаще и быстрее нормальных, поэтому возникает больше повреждений ДНК, то есть мутаций. При повреждении внутриклеточные механизмы либо исправляют его, либо при невозможности исправления клетка в апоптозвступает. И PARP, и BRCA участвуют в репарации. При ингибиторе PARP нирапарибе клетка рака яичников частично теряет способность ремонтировать ДНК. Если также есть мутация BRCA, способность исправлять ДНК и оставаться бессмертной уменьшается гораздо сильнее.