Überraschende Ergebnisse mit dualer Immuntherapie bei STK11- und KEAP1-mutiertem Lungenkrebs

Seit 2010 haben Immuntherapien die Lungenkrebsbehandlung revolutioniert und Patienten in allen Stadien neue Hoffnung gegeben. Nicht alle profitieren jedoch gleichermaßen. Zu den Gruppen mit begrenztem Ansprechen gehören vor allem Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und STK11- sowie KEAP1-Mutationen . Diese Mutationen bewirken bei Tumoren ein immunsuppressives, also die Immunabwehr hemmendes Mikromilieu und können dadurch die Wirkung der Immuntherapie verringern oder ganz aufheben. Etwa 20-25% der NSCLC-Patienten tragen eine STK11-Mutation; der Anteil mit KEAP1-Mutation liegt bei 15-20% . Die Mutationen können das Ansprechen auf Immuntherapien einschränken und die Behandlung erschweren. 

Eine STK11-Mutation betrifft ein Tumorsuppressorgen, das Zellwachstum und Überleben reguliert. Eine KEAP1-Mutation schwächt dagegen die zellulären Abwehrmechanismen gegen oxidativen Stress und erleichtert die Immunflucht. Diese Eigenschaften begrenzen den Erfolg der Immuntherapie und erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz. In diesem Zusammenhang haben umfassende genetische Tests für NSCLC-Behandlungsentscheidungen an Bedeutung gewonnen und neue Möglichkeiten für individuelle Strategien eröffnet.

Immuncheckpoints sind Proteine, die überschießende Immunreaktionen regulieren. Sie helfen dem Körper, auf Infektionen oder Krebs zu reagieren, ohne eigenes Gewebe zu schädigen. Krebszellen können diese Kontrollpunkte jedoch ausschalten und so der Immunabwehr entgehen. Immuncheckpoint-Inhibitoren wie PD-1-, PD-L1- und CTLA-4-Hemmer blockieren diese Proteine. Dadurch können Immunzellen Krebszellen erkennen und zerstören – ein revolutionärer Ansatz der Krebsbehandlung.

Duale Immuncheckpoint-Blockade bei NSCLC

Neue Erkenntnisse sprechen dafür, dass die duale Blockade besonders bei NSCLC mit STK11- und/oder KEAP1-Mutation wirksam sein könnte. Eine am 9. Oktober 2024 unter der Leitung von Dr. Ferdinandos Skoulidis in Nature veröffentlichte Studie liefert wichtige Befunde aus einer rückblickenden Analyse der Phase-3-Studie POSEIDON. Sie beschreibt biologische Mechanismen verbesserter Behandlungsergebnisse und könnte Behandlungsentscheidungen beeinflussen.

Was zeigte POSEIDON ursprünglich?

Auf Grundlage der POSEIDON-Ergebnisse erhielt die Kombination der Immuntherapeutika Tremelimumab (Imjudo, AstraZeneca) und Durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca) mit platinbasierter Chemotherapie am 10. November 2022 die FDA-Zulassung (US-amerikanische Arzneimittelbehörde).

In dieser Studie wurde metastasierter NSCLC bei 1013 Patienten untersucht.

Verglichen wurden

1. alleinige Chemotherapie,
2. Chemotherapie plus der PD-L1-Hemmer Durvalumab und
3. Chemotherapie plus Durvalumab und der CTLA-4-Hemmer Tremelimumab.

Die ersten Ergebnisse zeigten, dass zusätzliches Durvalumab das progressionsfreie Überleben (PFS) verbesserte, jedoch keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben hatte. Mit Tremelimumab als dualer Blockade wurden dagegen deutliche Verbesserungen sowohl des PFS als auch des Gesamtüberlebens beobachtet.

Weiterführende Analyse: Die Rolle von STK11/KEAP1-Mutationen

Die zusätzliche Analyse der POSEIDON-Daten durch Skoulidis und sein Team sollte die Wirksamkeit der dualen Blockade insbesondere bei Patienten mit STK11- und KEAP1-Mutationen bestätigen. Es wird angenommen, dass diese Mutationen durch ein immunsuppressives Tumormikromilieu eine Resistenz gegenüber PD-L1-Hemmung bewirken. Bei STK11/KEAP1-mutierten Patienten brachte Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie nur begrenzten Nutzen, während die zusätzliche Gabe von Tremelimumab eine deutliche Verbesserung bewirkte.

Dies war besonders bei den Ansprechraten auffällig: Unter Chemotherapie mit dualer Blockade lag die Ansprechrate bei 42,9% , mit nur einer Checkpoint-Blockade bei 30,2% und mit alleiniger Chemotherapie bei 28% . Die Gesamtüberlebensdaten zeigten einen ähnlichen Trend: Das mediane Gesamtüberleben betrug im Arm mit dualer Blockade 15,8 Monate.

Wie passen diese Ergebnisse zu früheren NSCLC-Studien?

Die Untersuchung stimmt mit früheren Studien wie CheckMate 9LA überein. Sie bestätigt einen größeren Nutzen der dualen Blockade bei Patienten mit STK11- und KEAP1-Mutationen und PD-L1-negativen Tumoren. Bei PD-L1-negativem NSCLC hatten frühere klinische Studien ebenfalls höhere und anhaltende Vorteile der dualen Blockade für das langfristige Überleben gezeigt.

Molekulare Mechanismen der dualen Blockade

Die Bedeutung dieser Studie beschränkt sich nicht auf klinische Daten. Sie wird auch durch mechanistische Befunde dazu gestützt, wie STK11- und KEAP1-Mutationen das Tumormikromilieu prägen. In Mausmodellen und Zelllinien beobachtete das Team ein immunsuppressives Umfeld mit mehr suppressiven myeloischen Zellen und weniger CD8+-T-Zellen. Dies begrenzt die Wirksamkeit der PD-1-Blockade. Unter dualer Blockade konnte das Mikromilieu dagegen umprogrammiert werden, wodurch Antitumorantworten zunahmen und das Überleben verlängert wurde.

Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse könnten weitere Belege nötig sein, bevor die duale Blockade als Erstlinienstandard übernommen wird. Ergebnisse laufender Phase-3-Studien wie TRITON könnten diese Frage abschließend klären.

Bedeutung genetischer Profilierung: Neue Möglichkeiten

Die Studie betont erneut, wie wichtig umfassende Tumorprofilierung und genetische Analysen für klinische Entscheidungen sind. Solche Daten helfen zu verstehen, wie Veränderungen wie STK11 und KEAP1 das Therapieansprechen beeinflussen, und ermöglichen patientenorientierte Strategien.