نتیجه‌ای شگفت‌انگیز با ایمونوتراپی دوگانه در سرطان ریهٔ دارای جهش STK11 و KEAP1

پس از 2010، ایمونوتراپی‌ها با ایجاد تحولی در درمان سرطان ریه، در همهٔ مراحل امیدهای تازه‌ای برای بیماران فراهم کرده‌اند. با این حال، همهٔ بیماران به یک اندازه از این روش‌های درمانی سود نمی‌برند. از مهم‌ترین گروه‌هایی که پاسخ محدودی به ایمونوتراپی‌ها می‌دهند، بیماران مبتلا به KHDAK (سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک) دارای جهش‌های STK11 و KEAP1 هستند. این جهش‌ها با ایجاد ریز‌محیطی سرکوبگر ایمنی در تومورها، اثربخشی ایمونوتراپی را کاهش می‌دهند یا ممکن است آن را کاملاً بی‌اثر کنند. حدود 20-25% از بیماران KHDAK دارای جهش STK11 هستند، در حالی که نسبت افراد دارای جهش KEAP1 بین 15-20% متغیر است. این جهش‌ها می‌توانند با محدودکردن پاسخ بیماران به ایمونوتراپی‌ها، روند درمان را پیچیده کنند. 

جهش STK11 بر یک ژن سرکوبگر تومور که رشد و بقای سلول‌ها را تنظیم می‌کند اثر می‌گذارد، در حالی که جهش KEAP1 با تضعیف سازوکارهای دفاعی سلولی در برابر استرس اکسیداتیو، فرار سرطان از سیستم ایمنی را آسان‌تر می‌کند. این ویژگی‌ها در حضور جهش‌های یادشده، موفقیت ایمونوتراپی‌ها را محدود و احتمال ایجاد مقاومت به درمان را بیشتر می‌کنند. در این زمینه، آزمایش‌های ژنتیکی گسترده در تصمیم‌گیری‌های درمانی KHDAK اهمیت بیشتری یافته‌اند و راه را برای تدوین راهبردهای درمانی اختصاصی هر بیمار باز کرده‌اند.

نقاط وارسی ایمنی پروتئین‌هایی هستند که واکنش‌های بیش‌ازحد سیستم ایمنی را تنظیم می‌کنند و به بدن کمک می‌کنند بدون آسیب‌زدن به بافت‌های خود، به ناهنجاری‌هایی مانند عفونت یا سرطان پاسخ دهد. با این حال، سلول‌های سرطانی می‌توانند با غیرفعال‌کردن این نقاط وارسی از سیستم ایمنی بگریزند. داروهایی که مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی نامیده می‌شوند (برای نمونه مهارکننده‌های PD-1، PD-L1 و CTLA-4)، با مسدودکردن این پروتئین‌ها به سلول‌های ایمنی امکان می‌دهند سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود کنند و از این طریق اثری تحول‌آفرین در درمان سرطان ایجاد می‌کنند.

مهار دوگانهٔ نقاط وارسی ایمنی در درمان KHDAK

شواهد تازه‌ای پدید آمده است که نشان می‌دهد مهار دوگانهٔ نقاط وارسی ایمنی در درمان KHDAK می‌تواند به‌ویژه برای بیماران دارای جهش STK11 و/یا KEAP1 روشی مؤثر باشد. مطالعه‌ای که در 9 اکتبر 2024 به سرپرستی دکتر Ferdinandos Skoulidis در مجلهٔ Nature منتشر شد، بر پایهٔ تحلیل گذشته‌نگر داده‌های فاز 3 POSEIDON، یافته‌های مهمی ارائه می‌کند. این تحلیل با آشکارکردن سازوکارهای زیستی بهبوددهندهٔ نتایج درمان، ظرفیت تغییر شکل تصمیم‌گیری‌های درمانی را دارد.

یافته‌های اولیهٔ مطالعهٔ POSEIDON چه بودند؟

بر اساس نتایج مطالعهٔ POSEIDON، ترکیب ایمونوتراپی دوگانهٔ ترملیموماب (Imjudo، AstraZeneca) و دوروالوماب (Imfinzi، AstraZeneca)، همراه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، در 10 نوامبر 2022 تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده) را دریافت کرده بود.

این مطالعه 1013 بیمار مبتلا به KHDAK متاستاتیک را در بر می‌گیرد.

در این مطالعه،

1. شیمی‌درمانی به‌تنهایی،
2. شیمی‌درمانی به‌علاوهٔ دوروالوماب، مهارکنندهٔ PD-L1، و
3. ترکیب دوروالوماب و ترملیموماب، مهارکنندهٔ CTLA-4، در کنار شیمی‌درمانی با یکدیگر مقایسه شدند.

نتایج اولیهٔ مطالعه نشان دادند که افزودن دوروالوماب به شیمی‌درمانی، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) را افزایش می‌دهد، اما اثر معناداری بر بقای کلی نشان نمی‌دهد. با این حال، مشاهده شد که مهار دوگانهٔ نقاط وارسی با ترملیموماب، هم در PFS و هم در بقای کلی بهبود چشمگیری ایجاد می‌کند.

یافته‌های تحلیل تکمیلی و نقش جهش‌های STK11/KEAP1

هدف تحلیل تکمیلی Skoulidis و همکارانش از داده‌های POSEIDON، تأیید اثربخشی مهار دوگانهٔ نقاط وارسی، به‌ویژه در بیماران دارای جهش‌های STK11 و KEAP1 است. تصور می‌شود این جهش‌ها با ایجاد ریزمحیط سرکوبگر ایمنی در تومور، مقاومت به مهار PD-L1 ایجاد می‌کنند. در مطالعه، افزودن دوروالوماب به شیمی‌درمانی در بیماران دارای جهش STK11/KEAP1 فایدهٔ محدودی داشت، در حالی که با افزودن ترملیموماب بهبود مهمی مشاهده شد.

این یافته‌ها، به‌ویژه در نرخ‌های پاسخ چشمگیر هستند: نرخ پاسخ در بیمارانی که علاوه بر شیمی‌درمانی، مهار دوگانهٔ نقاط وارسی دریافت کردند، 42,9% بود، در حالی که در دریافت‌کنندگان مهار تنها یک نقطهٔ وارسی 30,2% و در دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی به‌تنهایی 28% تعیین شد. بقای کلی نیز در داده‌ها روندی مشابه نشان داد؛ میانهٔ بقای کلی در گروه مهار دوگانه 15,8 ماه تعیین شد.

این یافته‌ها چه ارتباطی با پژوهش‌های پیشین KHDAK دارند؟

این مطالعه با پژوهش‌های پیشین مانند CheckMate 9LA همخوانی دارد. این مطالعه تأیید می‌کند که بیماران دارای جهش STK11 و KEAP1، در تومورهای PD-L1 منفی از مهار دوگانه سود بیشتری می‌برند. در کارآزمایی‌های بالینی پیشین نیز مشاهده کرده بودیم که بیماران KHDAK با PD-L1 منفی از مهار دوگانه در نرخ‌های بقای بلندمدت، سود بیشتر و پایدارتری می‌برند.

سازوکارهای مولکولی مهار دوگانهٔ نقاط وارسی

اهمیت این مطالعه تنها به داده‌های بالینی محدود نیست؛ بلکه با داده‌های سازوکاری دربارهٔ اینکه جهش‌های STK11 و KEAP1 چگونه ریزمحیط تومور را شکل می‌دهند نیز پشتیبانی شده است. Skoulidis و همکارانش در آزمایش‌های انجام‌شده روی مدل‌های موشی و رده‌های سلولی مشاهده کردند که این جهش‌ها ریزمحیطی سرکوبگر ایمنی ایجاد می‌کنند، به‌ویژه سلول‌های میلوئیدی سرکوبگر افزایش و سلول‌های T از نوع CD8+ کاهش می‌یابند. نشان داده شد که در حالی که این وضعیت اثربخشی مهار PD-1 را محدود می‌کند، با مهار دوگانهٔ نقاط وارسی، ریزمحیط بازبرنامه‌ریزی می‌شود، پاسخ‌های ضدتوموری افزایش می‌یابند و مدت بقا طولانی‌تر می‌شود.

با وجود این نتایج امیدبخش، می‌توان گفت که برای پذیرفتن مهار دوگانهٔ نقاط وارسی به‌عنوان درمان استاندارد خط اول، شواهد بیشتری لازم است. نتایج مطالعات فاز 3 در حال انجام، مانند TRITON، می‌توانند تصمیم نهایی دربارهٔ این بحث را تعیین کنند.

اهمیت پروفایل‌سازی ژنتیکی: فرصت‌های تازه برای آینده

این مطالعه بار دیگر بر اهمیت ادغام پروفایل‌سازی گستردهٔ تومور و تحلیل‌های ژنتیکی در روند تصمیم‌گیری بالینی تأکید می‌کند. با کمک چنین داده‌هایی می‌توان بهتر دریافت که تغییرات ژنتیکی مانند STK11 و KEAP1 چگونه بر پاسخ درمانی بیماران اثر می‌گذارند و راهبردهای درمانی بیمارمحور تدوین کرد.