STK11 ve KEAP1 Mutant Akciğer Kanserinde Çifte Etkili İmmünoterapi ile Şaşırtıcı Sonuç

2010 sonrası immünoterapiler, akciğer kanseri tedavisinde devrim yaratarak tüm evrelerde hastalara yeni umutlar sunmuştur. Ancak, tüm hastalar bu tedavi yaklaşımlarından aynı düzeyde fayda sağlayamamaktadır. İmmünoterapilere sınırlı yanıt veren grupların başında STK11 ve KEAP1 mutasyonlarını taşıyan KHDAK (küçük hücreli dışı akciğer kanseri) hastaları gelmektedir. Bu mutasyonlar, tümörlerin immünosupresif (bağışıklığı baskılayıcı) bir mikroçevreye sahip olmasına yol açarak, immünoterapinin etkinliğini azaltmakta veya tamamen etkisiz hale getirebilmektedir. KHDAK hastalarının yaklaşık %20-25'i STK11 mutasyonu taşırken, KEAP1 mutasyonu taşıyanların oranı ise %15-20 arasında değişmektedir. Bu mutasyonlar, hastaların immünoterapilere olan yanıtını sınırlayarak tedavi sürecini karmaşık hale getirebilir. 

STK11 mutasyonu, hücrelerin büyüme ve hayatta kalmasını düzenleyen bir tümör baskılayıcı geni etkilerken, KEAP1 mutasyonu ise oksidatif strese karşı hücresel savunma mekanizmalarını zayıflatarak kanserin bağışıklık sisteminden kaçışını kolaylaştırır. Bu özellikler, söz konusu mutasyonların varlığında immünoterapilerin başarısını kısıtlamakta ve tedaviye direnç geliştirme olasılığını artırmaktadır. Bu bağlamda, geniş kapsamlı genetik testler, KHDAK tedavi kararlarında daha da önem kazanmış ve hasta özelinde özelleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine kapı aralamıştır.

İmmün kontrol noktaları, bağışıklık sisteminin aşırı tepkilerini düzenleyen proteinlerdir ve vücudun kendi dokularına zarar vermeden enfeksiyon veya kanser gibi anormalliklere yanıt vermesine yardımcı olur. Ancak, kanser hücreleri bu kontrol noktalarını devre dışı bırakarak bağışıklık sisteminden kaçabilir. İmmün kontrol noktası inhibitörleri olarak bilinen ilaçlar (örn. PD-1, PD-L1, CTLA-4 inhibitörleri), bu proteinleri bloke ederek bağışıklık hücrelerinin kanser hücrelerini tanıyıp yok etmesini sağlar, böylece kanser tedavisinde devrim niteliğinde bir etki yaratır.

KHDAK Tedavisinde Çifte İmmün Kontrol Blokajı

KHDAK tedavisinde çifte immün kontrol blokajının, özellikle STK11 ve/veya KEAP1 mutasyonları taşıyan hastalar için etkili bir yaklaşım olabileceğine dair yeni kanıtlar ortaya çıkmıştır. 9 Ekim 2024'te Dr. Ferdinandos Skoulidis liderliğinde Nature dergisinde yayımlanan çalışma, faz 3 POSEIDON verilerinin geçmişe dönük analizine dayanarak önemli bulgular sunuyor. Bu analiz, tedavi sonuçlarını iyileştiren biyolojik mekanizmaları ortaya koyarak tedavi kararlarını yeniden şekillendirebilecek potansiyelde.

POSEIDON Çalışmasının Orijinal Bulguları Nelerdi?

POSEIDON çalışması sonuçlarıyla platin bazlı kemoterapi ile kombinasyon halinde tremelimumab (Imjudo, AstraZeneca) ve durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca) ikili immünoterapi kombinasyonu, 10 Kasım 2022'de FDA (ABD Gıda ve İlaç idaresi) onayı almıştı.

Bu çalışma metastatik KHDAK'li 1013 hastayı kapsamaktadır.

Çalışmada,

1. yalnızca kemoterapi,
2. kemoterapi artı PD-L1 inhibitörü durvalumab ve
3. kemoterapiye ek olarak durvalumab ve CTLA-4 inhibitörü tremelimumab kombinasyonları karşılaştırılmıştır.

Çalışmanın ilk sonuçları, kemoterapiye durvalumab eklenmesinin ilerlemesiz sağkalımı (PFS) artırdığını, ancak genel sağkalımda anlamlı bir etki göstermediğini ortaya koymuştur. Ancak, tremelimumab ile çifte kontrollü blokajın hem PFS hem de genel sağkalımda belirgin iyileşme sağladığı gözlenmiştir.

İleri Analizde Ortaya Çıkan Bulgular ve STK11/KEAP1 Mutasyonlarının Rolü

Skoulidis ve ekibinin POSEIDON verilerine yaptığı ileri analiz, özellikle STK11 ve KEAP1 mutasyonları taşıyan hastalarda çifte kontrollü blokajın etkinliğini doğrulama amacını taşımaktadır. Bu mutasyonların, immünosupresif bir tümör mikroçevresi yaratarak PD-L1 inhibisyonuna direnç geliştirdiği düşünülmektedir. Çalışmada, STK11/KEAP1 mutasyonu taşıyan hastalarda durvalumabın kemoterapiye eklenmesiyle sınırlı bir fayda sağlanırken, tremelimumab eklenmesiyle önemli bir iyileşme gözlenmiştir.

Bu bulgular, özellikle yanıt oranlarında dikkat çekicidir: Kemoterapiye ek olarak çifte kontrollü blokaj alan hastalarda yanıt oranı %42,9 iken, yalnızca tek kontrollü blokaj alanlarda %30,2 ve sadece kemoterapi alanlarda %28 olarak saptanmıştır. Genel sağkalım verileri de benzer bir trend göstermiş; çifte blokaj grubunda ortanca genel sağkalım 15,8 ay olarak tespit edilmiştir.

Önceki KHDAK Araştırmalarıyla Bu Bulgular Nasıl İlişkili?

Bu çalışma, CheckMate 9LA gibi önceki araştırmalarla uyum göstermektedir. Çalışma, STK11 ve KEAP1 mutasyonu taşıyan hastaların PD-L1 negatif tümörlerde çifte blokajdan daha fazla yarar sağladığını doğruluyor. PD-L1 negatif KHDAK hastalarının çifte blokaj ile uzun vadeli sağkalım oranlarında daha yüksek ve kalıcı yarar gördüğünü de önceki klinik araştırmalarla görmüştük.

Çifte Kontrollü Blokajın Moleküler Mekanizmaları

Bu çalışmanın önemi yalnızca klinik verilerle sınırlı değil; aynı zamanda STK11 ve KEAP1 mutasyonlarının tümör mikroçevresini nasıl şekillendirdiğini gösteren mekaniksel verilerle desteklenmiştir. Skoulidis ve ekibi, fare modelleri ve hücre dizilerinde yaptıkları deneylerde bu mutasyonların immünosupresif bir mikroçevre yarattığını, özellikle baskılayıcı miyeloid hücrelerde artış ve CD8+ T hücrelerinde azalma olduğunu gözlemlemiştir. Bu durum, PD-1 blokajının etkinliğini sınırlarken, çifte kontrollü blokajla mikroçevrenin yeniden programlanarak antitümör yanıtların arttığı ve sağkalım süresinin uzadığı gösterilmiştir.

Bu umut verici sonuçlarla birlikte çifte kontrollü blokajın standart bir ilk basamak tedavi olarak benimsenebilmesi için daha fazla kanıt gerektiği düşünülebilir. TRITON gibi devam eden faz 3 çalışmaların sonuçları, bu tartışmanın nihai kararını belirleyebilir.

Genetik Profillemenin Önemi: Gelecek İçin Yeni Fırsatlar

Bu çalışma, geniş çaplı tümör profilleme ve genetik analizlerin klinik karar sürecine entegrasyonunun önemini bir kez daha vurguluyor. Bu tür veriler sayesinde STK11 ve KEAP1 gibi genetik değişikliklerin hastaların tedavi yanıtlarını nasıl etkilediği daha iyi anlaşılabilmekte ve hasta odaklı tedavi stratejileri geliştirilebilmektedir.