Неожиданные результаты двойной иммунотерапии при раке лёгкого с мутациями STK11 и KEAP1

После 2010 года иммунотерапия произвела революцию в лечении рака лёгкого, дав пациентам новые надежды на всех стадиях заболевания. Однако не все пациенты получают одинаковую пользу от этих подходов. Среди основных групп с ограниченным ответом на иммунотерапию — пациенты с НМРЛ (немелкоклеточным раком лёгкого) с мутациями STK11 и KEAP1 . Эти мутации формируют в опухолях иммуносупрессивное (подавляющее иммунитет) микроокружение , снижая эффективность иммунотерапии или полностью лишая её эффекта. Примерно 20-25% пациентов с НМРЛ имеют мутацию STK11, тогда как доля пациентов с мутацией KEAP1 составляет 15-20% . Эти мутации могут ограничивать ответ на иммунотерапию и усложнять лечение. 

Мутация STK11 затрагивает ген-супрессор опухоли, регулирующий рост и выживание клеток, а мутация KEAP1 ослабляет клеточные механизмы защиты от окислительного стресса, облегчая уклонение рака от иммунной системы. Эти особенности ограничивают успех иммунотерапии при наличии указанных мутаций и повышают вероятность развития резистентности. Поэтому комплексное генетическое тестирование приобретает ещё большее значение при выборе лечения НМРЛ и открывает путь к разработке индивидуальных терапевтических стратегий.

Иммунные контрольные точки — белки, регулирующие чрезмерные реакции иммунной системы и помогающие организму отвечать на такие нарушения, как инфекция или рак, не повреждая собственные ткани. Однако раковые клетки могут отключать эти контрольные точки и избегать иммунного ответа. Препараты, известные как ингибиторы иммунных контрольных точек (например, ингибиторы PD-1, PD-L1 и CTLA-4), блокируют эти белки, позволяя иммунным клеткам распознавать и уничтожать раковые клетки, что стало революционным подходом в лечении рака.

Двойная блокада иммунных контрольных точек при НМРЛ

Появились новые доказательства того, что двойная блокада иммунных контрольных точек может быть эффективна при НМРЛ, особенно у пациентов с мутациями STK11 и/или KEAP1. Исследование под руководством доктора Ferdinandos Skoulidis, опубликованное 9 октября 2024 года в журнале Nature , представляет важные результаты ретроспективного анализа данных исследования POSEIDON фазы 3. Выявляя биологические механизмы улучшения результатов лечения, этот анализ способен повлиять на выбор терапии.

Каковы были первоначальные результаты исследования POSEIDON?

На основании результатов исследования POSEIDON комбинация двойной иммунотерапии тремелимумабом (Imjudo, AstraZeneca) и дурвалумабом (Imfinzi, AstraZeneca) вместе с химиотерапией на основе препаратов платины получила одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) 10 ноября 2022 года.

В исследование включили пациентов с метастатическим НМРЛ — всего 1013 человек.

В исследовании сравнивали:

1. только химиотерапию;
2. химиотерапию в сочетании с ингибитором PD-L1 дурвалумабом;
3. химиотерапию в сочетании с дурвалумабом и ингибитором CTLA-4 тремелимумабом.

Первые результаты показали, что добавление дурвалумаба к химиотерапии увеличивало выживаемость без прогрессирования (PFS) , но не оказывало значимого влияния на общую выживаемость. При этом двойная блокада с тремелимумабом обеспечивала заметное улучшение как PFS, так и общей выживаемости.

Результаты дополнительного анализа и роль мутаций STK11/KEAP1

Дополнительный анализ данных POSEIDON, проведённый Skoulidis и коллегами, был направлен на подтверждение эффективности двойной блокады, прежде всего у пациентов с мутациями STK11 и KEAP1 . Считается, что эти мутации формируют иммуносупрессивное микроокружение опухоли и вызывают резистентность к ингибированию PD-L1. В исследовании добавление дурвалумаба к химиотерапии давало ограниченную пользу пациентам с мутациями STK11/KEAP1, тогда как добавление тремелимумаба обеспечивало значительное улучшение .

Эти результаты особенно заметны при оценке частоты ответа : у пациентов, получавших двойную блокаду в дополнение к химиотерапии, она составляла 42,9% , при блокаде только одной контрольной точки — 30,2% , а при одной лишь химиотерапии — 28% . Данные общей выживаемости показывали сходную тенденцию: в группе двойной блокады медиана общей выживаемости составляла 15,8 месяца.

Как эти результаты соотносятся с предыдущими исследованиями НМРЛ?

Это исследование согласуется с предыдущими исследованиями, такими как CheckMate 9LA . Оно подтверждает, что пациенты с мутациями STK11 и KEAP1 при PD-L1-отрицательных опухолях получают больше пользы от двойной блокады. При PD-L1-отрицательном НМРЛ предыдущие клинические исследования также показали более выраженную и стойкую пользу двойной блокады в отношении долгосрочной выживаемости.

Молекулярные механизмы двойной блокады контрольных точек

Значение этого исследования не ограничивается клиническими данными: оно подкреплено и механистическими данными, показывающими, как мутации STK11 и KEAP1 формируют микроокружение опухоли. В экспериментах на мышиных моделях и клеточных линиях Skoulidis и коллеги наблюдали, что эти мутации создают иммуносупрессивное микроокружение, в частности увеличивают количество супрессорных миелоидных клеток и уменьшают количество CD8+ T-клеток. Это ограничивает эффективность блокады PD-1. Вместе с тем было показано, что двойная блокада перепрограммирует микроокружение, усиливает противоопухолевый ответ и продлевает выживаемость.

Несмотря на обнадёживающие результаты, для принятия двойной блокады в качестве стандартной терапии первой линии могут потребоваться дополнительные доказательства. Результаты продолжающихся исследований фазы 3, таких как TRITON, могут стать решающими в этом обсуждении.

Значение генетического профилирования: новые возможности на будущее

Исследование вновь подчёркивает важность широкого профилирования опухоли и включения генетических анализов в процесс принятия клинических решений. Такие данные позволяют лучше понять, как генетические изменения, включая STK11 и KEAP1, влияют на ответ на лечение, и разрабатывать ориентированные на пациента терапевтические стратегии.