გასაოცარი შედეგი ორმაგად მოქმედი იმუნოთერაპიით STK11 და KEAP1 მუტანტურ ფილტვის კიბოში

2010 წლის შემდეგ იმუნოთერაპიებმა ფილტვის კიბოს მკურნალობაში რევოლუცია მოახდინა და ყველა სტადიის პაციენტებს ახალი იმედი მისცა. თუმცა ყველა პაციენტი ამ სამკურნალო მიდგომებიდან ერთნაირ სარგებელს ვერ იღებს. იმუნოთერაპიაზე შეზღუდული პასუხის მქონე ჯგუფებს შორის პირველ რიგში არიან STK11 და KEAP1 მუტაციების მატარებელი KHDAK-ის (ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს) მქონე პაციენტები. ამ მუტაციების გამო სიმსივნეებს იმუნოსუპრესიული (იმუნიტეტის დამთრგუნველი) მიკროგარემო უყალიბდება, რამაც შეიძლება იმუნოთერაპიის ეფექტიანობა შეამციროს ან ის სრულიად არაეფექტიანი გახადოს. KHDAK-ის მქონე პაციენტების დაახლოებით 20-25% STK11 მუტაციას ატარებს, ხოლო KEAP1 მუტაციის მატარებელთა წილი 15-20% ფარგლებში მერყეობს. ამ მუტაციებმა იმუნოთერაპიაზე პასუხის შეზღუდვით შეიძლება მკურნალობის პროცესი გაართულოს. 

STK11 მუტაცია უჯრედების ზრდისა და გადარჩენის მარეგულირებელ სიმსივნის დამთრგუნველ გენზე მოქმედებს, ხოლო KEAP1 მუტაცია ჟანგვითი სტრესის წინააღმდეგ უჯრედული თავდაცვის მექანიზმებს ასუსტებს და ამით კიბოს იმუნური სისტემისგან თავის დაღწევას უადვილებს. ეს თვისებები აღნიშნული მუტაციების არსებობისას იმუნოთერაპიის წარმატებას ზღუდავს და მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობის განვითარების ალბათობას ზრდის. ამ კონტექსტში ფართომასშტაბიანმა გენეტიკურმა ტესტებმა KHDAK-ის მკურნალობის გადაწყვეტილებებში კიდევ მეტი მნიშვნელობა შეიძინა და პაციენტზე მორგებული სტრატეგიების შემუშავებას გაუხსნა გზა.

იმუნური საკონტროლო წერტილები ცილებია, რომლებიც იმუნური სისტემის ჭარბ რეაქციებს არეგულირებს და ორგანიზმს საკუთარ ქსოვილებზე ზიანის მიყენების გარეშე ინფექციისა თუ კიბოს მსგავსი ანომალიების წინააღმდეგ პასუხში ეხმარება. თუმცა კიბოს უჯრედებს ამ საკონტროლო წერტილების გამორთვით შეუძლიათ იმუნურ სისტემას თავი აარიდონ. იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებად ცნობილი წამლები (მაგ., PD-1, PD-L1, CTLA-4 ინჰიბიტორები) ამ ცილების ბლოკირებით იმუნურ უჯრედებს კიბოს უჯრედების ამოცნობასა და განადგურებას უზრუნველყოფინებს და ამით კიბოს მკურნალობაში რევოლუციურ ეფექტს ქმნის.

ორმაგი იმუნური საკონტროლო ბლოკადა KHDAK-ის მკურნალობაში

გაჩნდა ახალი მტკიცებულებები, რომ KHDAK-ის მკურნალობაში ორმაგი იმუნური საკონტროლო ბლოკადა ეფექტიანი მიდგომა შეიძლება იყოს, განსაკუთრებით STK11 და/ან KEAP1 მუტაციების მატარებელი პაციენტებისთვის. 2024 წლის 9 ოქტომბერს დოქტორ Ferdinandos Skoulidis-ის ხელმძღვანელობით Nature -ში გამოქვეყნებული კვლევა მნიშვნელოვან მიგნებებს გვთავაზობს 3 ფაზის POSEIDON-ის მონაცემების რეტროსპექტიულ ანალიზზე დაყრდნობით. ამ ანალიზს, რომელიც მკურნალობის შედეგების გამაუმჯობესებელ ბიოლოგიურ მექანიზმებს ავლენს, სამკურნალო გადაწყვეტილებების გარდაქმნის პოტენციალი აქვს.

როგორი იყო POSEIDON კვლევის თავდაპირველი მიგნებები?

POSEIDON კვლევის შედეგებით, პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში ტრემელიმუმაბისა (Imjudo, AstraZeneca) და დურვალუმაბის (Imfinzi, AstraZeneca) ორმაგი იმუნოთერაპიის კომბინაციამ FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცება 2022 წლის 10 ნოემბერს მიიღო.

ეს კვლევა მოიცავს მეტასტაზური KHDAK-ის მქონე 1013 პაციენტს.

კვლევაში ერთმანეთს შეადარეს

1. მხოლოდ ქიმიოთერაპია,
2. ქიმიოთერაპია და PD-L1 ინჰიბიტორი დურვალუმაბი, და
3. ქიმიოთერაპიაზე დამატებული დურვალუმაბისა და CTLA-4 ინჰიბიტორი ტრემელიმუმაბის კომბინაცია.

კვლევის საწყისმა შედეგებმა აჩვენა, რომ ქიმიოთერაპიაზე დურვალუმაბის დამატება პროგრესირების გარეშე გადარჩენას (PFS) ზრდიდა, თუმცა საერთო გადარჩენაზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ ჰქონდა. ტრემელიმუმაბით ორმაგი საკონტროლო ბლოკადისას კი აშკარა გაუმჯობესება აღინიშნა როგორც PFS-ში, ისე საერთო გადარჩენაში.

შემდგომი ანალიზის მიგნებები და STK11/KEAP1 მუტაციების როლი

Skoulidis-ისა და მისი გუნდის მიერ POSEIDON-ის მონაცემების შემდგომი ანალიზი განსაკუთრებით STK11 და KEAP1 მუტაციების მატარებელ პაციენტებში ორმაგი საკონტროლო ბლოკადის ეფექტიანობის დადასტურებას ისახავს მიზნად. მიჩნეულია, რომ ეს მუტაციები იმუნოსუპრესიული სიმსივნური მიკროგარემოს შექმნით PD-L1 ინჰიბირების მიმართ რეზისტენტობას წარმოქმნის. კვლევაში STK11/KEAP1 მუტაციის მატარებელ პაციენტებში ქიმიოთერაპიაზე დურვალუმაბის დამატება შეზღუდულ სარგებელს იძლეოდა, ხოლო ტრემელიმუმაბის დამატებით მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აღინიშნა.

ეს მიგნებები განსაკუთრებით პასუხის მაჩვენებლებში იქცევს ყურადღებას: პაციენტებში, რომლებმაც ქიმიოთერაპიაზე დამატებული ორმაგი საკონტროლო ბლოკადა მიიღეს, პასუხის მაჩვენებელი 42,9% იყო, მხოლოდ ერთმაგი საკონტროლო ბლოკადის მიმღებებში — 30,2%, ხოლო მხოლოდ ქიმიოთერაპიის მიმღებებში — 28%. საერთო გადარჩენის მონაცემებმაც მსგავსი ტენდენცია აჩვენა; ორმაგი ბლოკადის ჯგუფში საერთო გადარჩენის მედიანა 15,8 თვე იყო.

როგორ უკავშირდება ეს მიგნებები KHDAK-ის წინა კვლევებს?

ეს კვლევა CheckMate 9LA-ს მსგავს წინა კვლევებთან თანხვედრაშია. კვლევა ადასტურებს, რომ STK11 და KEAP1 მუტაციის მატარებელი პაციენტები PD-L1-უარყოფით სიმსივნეებში ორმაგი ბლოკადიდან უფრო მეტ სარგებელს იღებს. PD-L1-უარყოფითი KHDAK-ის მქონე პაციენტებში ორმაგი ბლოკადით ხანგრძლივი გადარჩენის მაჩვენებლების უფრო მაღალი და მდგრადი სარგებელი წინა კლინიკურ კვლევებშიც ვნახეთ.

ორმაგი საკონტროლო ბლოკადის მოლეკულური მექანიზმები

ამ კვლევის მნიშვნელობა მხოლოდ კლინიკური მონაცემებით არ შემოიფარგლება; მას ამყარებს მექანისტური მონაცემებიც იმის შესახებ, თუ როგორ აყალიბებს STK11 და KEAP1 მუტაციები სიმსივნის მიკროგარემოს. Skoulidis-მა და მისმა გუნდმა თაგვის მოდელებსა და უჯრედულ ხაზებზე ჩატარებულ ცდებში დააფიქსირა, რომ ეს მუტაციები იმუნოსუპრესიულ მიკროგარემოს ქმნის, განსაკუთრებით დამთრგუნველი მიელოიდური უჯრედების მატებითა და CD8+ T უჯრედების შემცირებით. ეს PD-1 ბლოკადის ეფექტიანობას ზღუდავს, ხოლო ორმაგი საკონტროლო ბლოკადით მიკროგარემოს ხელახალი პროგრამირებისას ნაჩვენები იყო სიმსივნის საწინააღმდეგო პასუხის გაძლიერება და გადარჩენის დროის გახანგრძლივება.

ამ იმედისმომცემი შედეგების მიუხედავად, შეიძლება ჩაითვალოს, რომ ორმაგი საკონტროლო ბლოკადის სტანდარტულ პირველი ხაზის მკურნალობად დასამკვიდრებლად მეტი მტკიცებულებაა საჭირო. მიმდინარე 3 ფაზის კვლევების, მაგალითად TRITON-ის, შედეგებმა შეიძლება ამ საკითხზე საბოლოო გადაწყვეტილება განსაზღვროს.

გენეტიკური პროფილირების მნიშვნელობა: ახალი შესაძლებლობები მომავლისთვის

ეს კვლევა კიდევ ერთხელ უსვამს ხაზს ფართომასშტაბიანი სიმსივნური პროფილირებისა და გენეტიკური ანალიზების კლინიკური გადაწყვეტილების მიღებაში ინტეგრირების მნიშვნელობას. ამ მონაცემებით უკეთ შეიძლება გავიგოთ, როგორ მოქმედებს STK11-ისა და KEAP1-ის მსგავსი გენეტიკური ცვლილებები პაციენტების მკურნალობაზე პასუხზე და შევიმუშაოთ პაციენტზე ორიენტირებული სტრატეგიები.