STK11 və KEAP1 mutant ağciyər xərçəngində ikili immunoterapiya ilə təəccüblü nəticə

2010-cu ildən sonra immunoterapiyalar, ağciyər xərçənginin müalicəsində inqilab yaradaraq bütün mərhələlərdə xəstələrə yeni ümid verib. Lakin bütün xəstələr bu müalicə yanaşmalarından eyni dərəcədə faydalanmır. İmmunoterapiyalara məhdud cavab verən qrupların başında STK11 və KEAP1 mutasiyalarını daşıyan KHDAK (kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi) xəstələri gəlir. Bu mutasiyalar şişlərin immunosupressiv (immuniteti basqılayan) mikromühitə malik olmasına gətirib çıxararaq immunoterapiyanın effektivliyini azalda və ya onu tam təsirsiz edə bilər. KHDAK xəstələrinin təxminən 20-25%-i STK11 mutasiyası daşıyır, KEAP1 mutasiyası daşıyanların payı isə 15-20% arasında dəyişir. Bu mutasiyalar xəstələrin immunoterapiyaya cavabını məhdudlaşdıraraq müalicə prosesini mürəkkəbləşdirə bilər. 

STK11 mutasiyası, hüceyrələrin böyüməsini və yaşamasını tənzimləyən şişi basqılayan genə təsir edir, KEAP1 mutasiyası isə oksidləşdirici stresə qarşı hüceyrənin müdafiə mexanizmlərini zəiflədərək xərçəngin immun sistemindən yayınmasını asanlaşdırır. Bu xüsusiyyətlər həmin mutasiyalar olduqda immunoterapiyaların uğurunu məhdudlaşdırır və müalicəyə davamlılıq yaranması ehtimalını artırır. Bu baxımdan geniş genetik testlər, KHDAK müalicə qərarlarında daha da əhəmiyyət qazanıb və xəstəyə xüsusi müalicə strategiyalarının hazırlanmasına yol açıb.

İmmun nəzarət nöqtələri, immun sisteminin həddindən artıq reaksiyalarını tənzimləyən zülallardır və orqanizmin öz toxumalarına zərər vermədən infeksiya və ya xərçəng kimi anormallıqlara cavab verməsinə kömək edir. Lakin xərçəng hüceyrələri bu nəzarət nöqtələrini sıradan çıxararaq immun sistemindən yayına bilər. İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları adlanan dərmanlar (məsələn, PD-1, PD-L1, CTLA-4 inhibitorları) bu zülalları bloklayaraq immun hüceyrələrin xərçəng hüceyrələrini tanıyıb məhv etməsinə imkan verir və bununla xərçəng müalicəsində inqilabi təsir yaradır.

KHDAK müalicəsində ikili immun nəzarət blokadası

KHDAK müalicəsində ikili immun nəzarət blokadasının xüsusilə STK11 və/və ya KEAP1 mutasiyaları daşıyan xəstələr üçün təsirli yanaşma ola biləcəyinə dair yeni sübutlar əldə edilib. 9 oktyabr 2024-cü ildə Dr. Ferdinandos Skoulidisin rəhbərliyi ilə Nature jurnalında dərc olunan tədqiqat faza 3 POSEIDON məlumatlarının retrospektiv təhlili əsasında mühüm nəticələr təqdim edir. Bu təhlil müalicə nəticələrini yaxşılaşdıran bioloji mexanizmləri üzə çıxararaq müalicə qərarlarını yenidən formalaşdırmaq potensialına malikdir.

POSEIDON tədqiqatının ilkin nəticələri nə idi?

POSEIDON tədqiqatının nəticələri əsasında platin əsaslı kimyaterapiya ilə birlikdə tremelimumab (Imjudo, AstraZeneca) və durvalumabdan (Imfinzi, AstraZeneca) ibarət ikili immunoterapiya kombinasiyası 10 noyabr 2022-ci ildə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi almışdı.

Bu tədqiqat metastatik KHDAK olan 1013 xəstəni əhatə edir.

Tədqiqatda

1. yalnız kimyaterapiya,
2. kimyaterapiya ilə PD-L1 inhibitoru durvalumab və
3. kimyaterapiyaya əlavə olaraq durvalumab ilə CTLA-4 inhibitoru tremelimumab kombinasiyası müqayisə edilib.

Tədqiqatın ilkin nəticələri kimyaterapiyaya durvalumab əlavə edilməsinin proqressiyasız sağqalmanı (PFS) artırdığını, lakin ümumi sağqalmaya əhəmiyyətli təsir göstərmədiyini ortaya qoyub. Bununla belə, tremelimumabla ikili nəzarət blokadasının həm PFS-də, həm də ümumi sağqalmada nəzərəçarpan yaxşılaşma verdiyi müşahidə olunub.

Əlavə təhlilin nəticələri və STK11/KEAP1 mutasiyalarının rolu

Skoulidis və komandasının POSEIDON məlumatları üzrə əlavə təhlili xüsusilə STK11 və KEAP1 mutasiyaları daşıyan xəstələrdə ikili nəzarət blokadasının effektivliyini təsdiqləməyi hədəfləyir. Bu mutasiyaların immunosupressiv şiş mikromühiti yaradaraq PD-L1 inhibisiyasına davamlılıq əmələ gətirdiyi düşünülür. Tədqiqatda STK11/KEAP1 mutasiyası daşıyan xəstələrdə kimyaterapiyaya durvalumab əlavə edilməsi məhdud fayda versə də, tremelimumab əlavə edildikdə mühüm yaxşılaşma müşahidə olunub.

Bu nəticələr xüsusilə cavab göstəricilərində diqqət çəkir: Kimyaterapiyaya əlavə olaraq ikili nəzarət blokadası alan xəstələrdə cavab göstəricisi 42,9% olub, yalnız tək nəzarət blokadası alanlarda 30,2% və təkcə kimyaterapiya alanlarda isə 28% müəyyən edilib. Ümumi sağqalma məlumatları da oxşar meyil göstərib; ikili blokada qrupunda median ümumi sağqalma 15,8 ay olub.

Bu nəticələrin əvvəlki KHDAK tədqiqatları ilə əlaqəsi necədir?

Bu tədqiqat CheckMate 9LA kimi əvvəlki araşdırmalarla uyğundur. Tədqiqat STK11 və KEAP1 mutasiyaları daşıyan xəstələrin PD-L1-mənfi şişlərdə ikili blokadadan daha çox faydalandığını təsdiqləyir. PD-L1-mənfi KHDAK xəstələrinin ikili blokada ilə uzunmüddətli sağqalma baxımından daha böyük və davamlı fayda əldə etdiyini əvvəlki klinik tədqiqatlarda da görmüşdük.

İkili nəzarət blokadasının molekulyar mexanizmləri

Bu tədqiqatın əhəmiyyəti yalnız klinik məlumatlarla məhdudlaşmır; o, həm də STK11 və KEAP1 mutasiyalarının şişin mikromühitini necə formalaşdırdığını göstərən mexanistik məlumatlarla dəstəklənir. Skoulidis və komandası siçan modelləri və hüceyrə xətlərindəki təcrübələrində bu mutasiyaların immunosupressiv mikromühit yaratdığını, xüsusilə basqılayıcı mieloid hüceyrələrin artdığını və CD8+ T hüceyrələrinin azaldığını müşahidə edib. Bu vəziyyət PD-1 blokadasının effektivliyini məhdudlaşdırsa da, ikili nəzarət blokadası ilə mikromühitin yenidən proqramlaşdırılması nəticəsində şişə qarşı cavabın artdığı və sağqalma müddətinin uzandığı göstərilib.

Bu ümidverici nəticələrə baxmayaraq, ikili nəzarət blokadasının standart birinci xətt müalicəsi kimi qəbul olunması üçün daha çox sübut lazım olduğu düşünülə bilər. TRITON kimi davam edən faza 3 tədqiqatlarının nəticələri bu müzakirədə yekun qərarı müəyyən edə bilər.

Genetik profilləşdirmənin əhəmiyyəti: gələcək üçün yeni imkanlar

Bu tədqiqat şişlərin geniş profilləşdirilməsinin və genetik təhlillərin klinik qərarvermə prosesinə daxil edilməsinin əhəmiyyətini bir daha vurğulayır. Bu məlumatlar sayəsində STK11 və KEAP1 kimi genetik dəyişikliklərin xəstələrin müalicəyə cavabına təsirini daha yaxşı anlamaq və xəstəyönümlü müalicə strategiyaları hazırlamaq mümkündür.