Was ist eine erbliche PTEN-Mutation? Leitfaden zu Krebsüberwachung und Behandlung

Grundlagen erblicher PTEN-Mutationen

• PTEN (Phosphatase- und Tensin-Homolog) ist ein Tumorsuppressorgen, das Zellwachstum, Teilung und Überleben reguliert. Es kontrolliert intrazelluläre Signalwege und verhindert dadurch Zellvermehrung und Metastasierung . Meist hemmt es den Phosphoinositid-3-Kinase-Signalweg (PI3K) und wirkt so der Krebsentstehung entgegen.
• Veränderungen im PTEN-Gen in Form von Mutationen können diese tumorsuppressive Funktion beeinträchtigen und bei vielen Krebsarten Tumorentstehung und Progression fördern.
• Pathogene Keimbahnvarianten, also erbliche Mutationen in PTEN sind mit dem autosomal-dominant vererbten PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS) verbunden.
• PHTS umfasst das Cowden-Syndrom, das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom und Proteus-ähnliche Syndrome.
• PHTS umfasst verschiedene Multisystemerkrankungen mit hamartomatösen Wucherungen und erhöht das Risiko für Brust-, Schilddrüsen- und Nierenkrebs sowie möglicherweise weitere Tumoren wie Endometriumkrebs, kolorektalen Krebs und Melanom.
• Die Lhermitte-Duclos-Erkrankung (LDD), ein dysplastisches Gangliozytom des Kleinhirns, ist mit PHTS verbunden, aber nicht spezifisch dafür.
• Bei erblichen PTEN-Mutationen wird das lebenslange Risiko für irgendeine Krebserkrankung auf 85-89% geschätzt. Die Erkrankungen treten überwiegend im Erwachsenenalter auf. Die folgenden Angaben beschreiben spezifische Krebsrisiken.
• Für nicht bösartige PHTS-Manifestationen liegen keine spezifischen Empfehlungen vor.
• Im Kindesalter können Makrozephalie, Intelligenzminderung, Entwicklungsverzögerung und Autismus-Spektrum-Störungen auftreten.
• Krebsüberwachung wird im Kindesalter nicht empfohlen. Pädiatrische Leitlinien für PHTS werden gesondert behandelt.

Risiken bei erblichen PTEN-Mutationen

Brustkrebs:

• Lebenszeitrisiko ≈ 67-85% bei Frauen.
• Durchschnittliches Diagnosealter: 38-46 Jahre.
• Fibrozystische Brustveränderungen sind häufig.

Schilddrüsenkrebs:

• Lebenszeitrisiko ≈ 6-38%, meist follikulär und selten papillär. Das Risiko medullärer Karzinome ist nicht erhöht.
• Medianes Diagnosealter: 37 Jahre.
• Das Risiko anderer Schilddrüsenerkrankungen kann bis 75% betragen, etwa bei multinodulärer Struma, adenomatösen Knoten und follikulären Adenomen.

Endometriumkrebs (Gebärmutterkrebs):

• Lebenszeitrisiko ≈ 2-28%.
• Das Risiko steigt Ende der 30er- und Anfang der 40er-Jahre.
• Gutartige Gebärmuttermyome sind häufig.

Nierenkrebs:

• Lebenszeitrisiko ≈ 2-34%, überwiegend papillärer Typ.
• Das Risiko steigt Ende der 40er-Jahre.

Gastrointestinale Tumoren (Magen-Darm-Krebs):

• Lebenslanges kolorektales Krebsrisiko ≈ 9-20%.
• Durchschnittliches Diagnosealter: 44-58 Jahre.
• Polypen sind häufig und können zwischen Magen und Dickdarm unterschiedliche Histologien zeigen: hamartomatös, hyperplastisch, adenomatös, entzündlich oder Ganglioneurome.
• Im Kindesalter können Polypen durch Invagination akut mit rektaler Blutung auffallen.

Hautkrebs:

• Melanom : Lebenszeitrisiko ≈ 0-6%.
• Zahlreiche nicht bösartige Hautveränderungen sind möglich.

Empfehlungen zum Vorgehen:

Überwachung:

• Brust: Zwischen 30-50 Jahren jährlich MRT und ab 40 Jahren jährlich Mammografie.
• Schilddrüse: Ab 18 Jahren jährlicher Ultraschall. Bei Schilddrüsenkrebs vor 16 Jahren in der Familie oder klinischer Notwendigkeit kann früher begonnen werden.
• Nieren: Ab 40 Jahren alle 2 Jahre Ultraschall.
• Kolorektal: Mit 35-40 Jahren eine erste Koloskopie zur Erfassung der Polypenlast. Bei Bedarf folgen Polypenkontrollen. Bei Normalbefund gelten die üblichen altersgerechten Früherkennungsempfehlungen. Klinisch kann eine frühere Koloskopie erwogen werden.
• Haut: Ab 30 Jahren dermatologische Ausgangsuntersuchung und weitere Kontrollen nach Bedarf.
• Gynäkologie: Routinemäßige Endometriumüberwachung wird nicht empfohlen, kann aber in Studien erwogen werden. Betroffene müssen über wichtige gynäkologische Symptome wie Blutungen nach den Wechseljahren oder unregelmäßige Blutungen informiert werden.
• Gehirn: Bei Ataxie oder erhöhtem Hirndruck wird eine MRT zur Abklärung einer Lhermitte-Duclos-Erkrankung empfohlen.

Chemoprävention:

Für PHTS fehlen Daten zur medikamentösen Vorbeugung, etwa Tamoxifen gegen Brustkrebs oder Aspirin gegen Darmpolypen beziehungsweise Darmkrebs.

Operation:

• Brusterhaltende Operation oder beidseitige risikosenkende Mastektomie können individuell erwogen werden. Unter 30 und über 60 Jahren werden sie jedoch meist nicht empfohlen. Informierte Einwilligung und gemeinsame Entscheidungsfindung sind wichtig.
• Für eine risikosenkende Hysterektomie fehlen Belege.

Empfehlungen zum Lebensstil:

• Warnzeichen der genannten Krebsarten müssen ausführlich erklärt werden. Besonders im Kindesalter sollten Symptome eines Darmverschlusses durch Invagination oder eines Schilddrüsenkrebses erkannt und rechtzeitig behandelt werden.
• Auf die Vorteile von Rauchstopp, weniger Alkohol, gesundem Gewicht und körperlicher Aktivität zur Krebsrisikominderung sollte hingewiesen werden.

Familiäre Fragen:

• Zur genetischen Testung gefährdeter Angehöriger sollte eine Überweisung in die klinische Genetik erfolgen.
• Auch zur Besprechung reproduktiver Möglichkeiten wird genetische Beratung empfohlen.

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