Was ist Trametinib (Mekinist)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-zugelassen: Ja (Erstzulassung: 29. Mai 2013)
• Handelsname: Mekinist
• Wirkstoffname: Trametinib
• Darreichungsform: Oral, als Tablette
• Wirkstoffklasse: Signaltransduktionshemmer, MEK-Hemmer
• Kategorie: Zielgerichteter Wirkstoff
• Hersteller: Novartis
• Vertrieb in der Türkei: Novartis
• Zugelassene Krebserkrankungen: Nicht operables oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600E- oder V600K-Mutation, nichtkleinzelliger Lungenkrebs mit BRAF-V600E-Mutation, anaplastischer Schilddrüsenkrebs mit BRAF-V600E-Mutation und solide Tumoren mit BRAF-V600E-Mutation nach Ausschöpfung zufriedenstellender Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist Mekinist mit dem Wirkstoff Trametinib?

Mekinist mit Trametinib ist ein biologischer therapeutischer Wirkstoff, der bei bestimmten Krebsarten mit BRAF-V600E- oder V600K-Mutation die Enzyme MEK1 und MEK2 reversibel hemmt. Er greift gezielt in Signaltransduktionswege ein, stoppt Wachstum und Vermehrung von Zellen und hilft dadurch, das Fortschreiten der Krebserkrankung zu verhindern.

Trametinib wird heute meist mit dem Anti-BRAF-Arzneimittel Tafinlar mit dem Wirkstoff Dabrafenib in Kombination eingesetzt.

Wie wirkt Trametinib?

• Mekinist blockiert die beiden Enzyme MEK1 und MEK2 reversibel. Sie spielen eine wichtige Rolle für Zellwachstum und Zellvermehrung.
• Ihre Hemmung stoppt nachgeschaltete Schritte des ERK-Signalwegs, der extrazellulär signalregulierten Kinase. Dieser Weg überträgt Signale von außerhalb der Zelle. So werden unkontrolliertes Wachstum und Vermehrung verhindert.
• Es hemmt insbesondere das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF-V600-Mutation.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 16. März 2023: Die Novartis-Kombination Tafinlar + Mekinist erhielt die FDA-Zulassung für pädiatrische Patienten mit niedriggradigen Gliomen und BRAF-V600E-Mutation.
• 22. Juni 2022: Die Novartis-Kombination Tafinlar + Mekinist erhielt ihre erste tumoragnostische Zulassung für solide Tumoren mit BRAF-V600E-Mutation.
• 4. Mai 2018: Die FDA ließ Tafinlar + Mekinist zur Behandlung von BRAF-positivem anaplastischem Schilddrüsenkrebs zu.
• 30. April 2018: Novartis erhielt die FDA-Zulassung für Tafinlar + Mekinist zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit BRAF-V600-Mutation.
• 22. Juni 2017: Die zielgerichtete Novartis-Kombination Tafinlar + Mekinist erhielt die FDA-Zulassung für metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit BRAF-V600E-Mutation.
• 9. Januar 2014: GSK erhielt die beschleunigte FDA-Zulassung für Mekinist (Trametinib) in Kombination mit Tafinlar (Dabrafenib).
• 29. Mai 2013: Die FDA ließ Mekinist (Trametinib) zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zu.
• 1. Mai 2013: In den USA wurde der PDUFA-Termin (Prescription Drug User Fee Act) für die Zulassung von Trametinib bis zum 3. September 2013 verlängert.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungen beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Mekinist werden wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen:

• In Kombination mit Dabrafenib bis zur Progression bei lokal rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation. Voraussetzungen sind keine vorherige Behandlung mit RAF-Signalweghemmern, ECOG-Performance-Status 0-1 und Progression nach lokalen Therapien, die nicht erneut eingesetzt werden können. Nach Krankheitsprogression darf Trametinib weder allein noch in Kombination fortgeführt werden.
• Trametinib ist in Kombination mit Dabrafenib zur adjuvanten Behandlung Erwachsener mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium III und BRAF-V600-E-Mutation indiziert. Die adjuvante Gabe ist auf höchstens 12 Monate begrenzt. Bei Progression innerhalb dieses Zeitraums darf es nicht eingesetzt werden. Nach Krankheitsprogression darf Trametinib weder allein noch in Kombination fortgeführt werden.
• In Kombination mit Dabrafenib bis zur Progression bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit in einem akkreditierten Labor nachgewiesener BRAF-V600-E-Mutation, ohne oder mit unbekannter EGFR- beziehungsweise ALK-Mutation. Erforderlich sind ECOG-Performance-Status 0-1, ausreichende Knochenmarkreserve mit Neutrophilenzahl über 1500 und Thrombozytenzahl über 100000, ausreichende Leber- und Nierenfunktion mit ALT, AST, Bilirubin und Serumkreatinin höchstens beim 1,5-Fachen des Normalwerts sowie eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion im Normalbereich. Ein Beginn mit Trametinib allein ist in diesen Indikationen nicht vorgesehen. Wird Dabrafenib wegen dadurch bedingter Komplikationen abgesetzt, kann Trametinib als Monotherapie fortgeführt werden.

Wird Trametinib erstattet?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet Mekinist in folgenden Situationen:

• Die Kosten werden bei lokal rezidiviertem oder metastasiertem malignem Melanom mit BRAF-V600-Mutation in Kombination mit Dabrafenib bis zur Progression übernommen. Voraussetzung sind keine vorherigen RAF-Signalweghemmer, ECOG-Performance-Status 0-1 und Progression nach lokalen Therapien, die nicht erneut anwendbar sind.
• Bei Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium III und BRAF-V600-E-Mutation werden die Kosten der adjuvanten Behandlung über 12 Monate mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bis zur Progression übernommen.

Preis: Im August 2025 beträgt der Apothekenverkaufspreis für Mekinist 2mg mit 30 Tabletten: 90.397,34 TL, für Mekinist 0,5 mg mit 30 Tabletten 22.681,82 TL.

Wie ist Pazopanib in der türkischen Liste für Off-Label-Anwendungen ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung eingeordnet?

MALIGNES MELANOM: Bei BRAF-V600K-positiver Erkrankung im Stadium III ist der adjuvante Einsatz vorgesehen.

KOLOREKTALER KREBS IM STADIUM IV: Bei BRAF-V600E-Positivität ist der Einsatz von Dabrafenib und Trametinib zusammen mit Cetuximab oder Panitumumab ab der 2. Therapielinie vorgesehen.

GBM (GLIOBLASTOMA MULTIFORME): Bei BRAF-(V600E-)Mutation und Progression nach Chemoradiotherapie und Temozolomid ist der Einsatz vorgesehen.

GALLENGANGSKREBS IM STADIUM IV: Bei BRAF-V600E-Mutation ist Dabrafenib und Trametinib zusammen mit Cetuximab oder Panitumumab ab der 2. Therapielinie vorgesehen.

Resistenzmechanismen

• Verstärkung oder Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs: Dieser Signalweg ermöglicht Wachstum und Überleben der Zellen. Um die Wirkung von Mekinist zu umgehen, kann er verstärkt aktiviert werden.
• Erneute Aktivierung des MAPK-Signalwegs: Mekinist hemmt den MAPK-Signalweg. Manche Zellen können diesen jedoch erneut aktivieren und dadurch eine Resistenz entwickeln.
• Entstehung von MEK2-Mutationen: MEK2 gehört zu den Zielenzymen von Mekinist. Mutationen in diesem Enzym können die Arzneimittelwirkung abschwächen.
• Vorliegen von NRAS-Mutationen: NRAS-Mutationen verändern Signalwege, die das Zellwachstum steuern, und können so zur Mekinist-Resistenz führen.
• Erhöhte Aktivität oder Expression des HER2-neu-Signalwegs: Seine Aktivierung kann die Wirkung von Mekinist auf die Zellen abschwächen und eine Behandlungsresistenz verursachen.

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1,5 Stunden erreicht. Bei Einnahme mit fettreicher Nahrung nehmen Cmax, Tmax und AUC ab.

Verteilung

Trametinib ist in hohem Maß (97,4%) an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Trametinib wird in der Leber hauptsächlich durch Deacetylierung oder Glukuronidierung metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über den Stuhl mit mehr als 80%, während weniger als 20% renal ausgeschieden werden. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 4-5 Tage.

Dosierungsbereich

• Für Erwachsene: Als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Dabrafenib werden einmal täglich 2 mg empfohlen. Die Einnahme soll mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen.
• Für pädiatrische Patienten: Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und ist in der Packungsinformation angegeben.

Arzneimittelwechselwirkungen

Es wurden keine ausgeprägten Arzneimittelwechselwirkungen berichtet.

Besonders zu beachtende Situationen

1. Überwachung der Herzfunktion: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) soll zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung bestimmt werden. Bei etwa 10% der Patienten kann sich im Mittel innerhalb von 63 Tagen eine Kardiomyopathie entwickeln. Sinkt die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10%, muss die Behandlung unterbrochen werden. Bei symptomatischer Kardiomyopathie oder anhaltender asymptomatischer LVEF-Abnahme ohne Besserung innerhalb von 4 Wochen ist sie dauerhaft zu beenden.
2. Sehstörungen: Die Patienten sollen über mögliche Sehstörungen aufgeklärt werden.
3. Augenuntersuchungen: Zu Beginn und bei neuen Sehveränderungen sind sorgfältige Augenuntersuchungen erforderlich, um eine Netzhautablösung oder einen retinalen Venenverschluss auszuschließen.
4. Überwachung von Lungensymptomen: Bei neuen oder zunehmenden Lungensymptomen muss die Behandlung unterbrochen werden. Wird eine therapiebedingte Pneumonie oder interstitielle Lungenerkrankung (ILD) diagnostiziert, ist sie zu beenden.
5. Hauttoxizität und Infektionen: Die Patienten sind auf schwere Hauttoxizität und sekundäre Infektionen zu überwachen. Hauttoxizität tritt im Mittel nach 15 Tagen auf und klingt im Mittel nach 48 Tagen ab.
6. BRAF-Test: Ein FDA-zugelassener diagnostischer Test soll das Vorliegen von BRAF-V600E- oder BRAF-V600K-Mutationen bestätigen. Er ist erforderlich, um geeignete Patienten für eine Trametinib-Behandlung auszuwählen.
7. Leberfunktionsstörung: Bei leichter Einschränkung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht geboten.
8. Nierenfunktionsstörung: Bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht geboten.
9. Schwangerschaft und Stillzeit: Trametinib kann den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis wirksam verhüten. Stillen wird während der Therapie und für 4 Monate nach der letzten Dosis nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

• Kardiale Toxizität: Kardiomyopathie.
• Augenbezogene Nebenwirkungen: Netzhautablösung und retinaler Venenverschluss.
• Lungentoxizität: ILD-Symptome wie Husten, Atemnot und Hypoxie.
• Hauttoxizität: Hautausschlag, Dermatitis, Hand-Fuß-Syndrom, Erythem und Juckreiz.
• Magen-Darm-Nebenwirkungen: Durchfall, Mukositis und Bauchschmerzen.
• Bluthochdruck
• Lymphödem