Ce este trametinib (Mekinist)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Aprobat de FDA: Da (prima aprobare: 29 mai 2013)
• Denumire comercială: Mekinist
• Substanță activă: Trametinib
• Mod de administrare: Oral, comprimate
• Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor MEK
• Categorie: Agent țintit
• Producător: Novartis
• Distribuție în Turcia: Novartis
• Cancere pentru care este aprobat: Melanom inoperabil sau metastatic cu mutație BRAF V600E ori V600K, cancer pulmonar fără celule mici cu mutație BRAF V600E, cancer tiroidian anaplazic cu mutație BRAF V600E și tumori solide cu mutație BRAF V600E pentru care opțiunile terapeutice satisfăcătoare s-au epuizat.

Ce este Mekinist, cu substanța activă trametinib?

Mekinist, cu substanța activă trametinib, este un agent biologic care țintește căile de transducție a semnalului. În anumite cancere cu mutație BRAF V600E sau V600K, inhibă reversibil enzimele MEK1 și MEK2, oprind creșterea și proliferarea celulară și contribuind astfel la prevenirea progresiei cancerului.

În prezent, trametinib este utilizat cel mai adesea cu Tafinlar, care conține dabrafenib , un medicament anti-BRAF, în combinație.

Care este mecanismul de acțiune?

• Mekinist blochează reversibil două enzime specifice, MEK1 și MEK2, care au un rol important în creșterea și proliferarea celulară.
• Inhibarea lor oprește etapele din aval ale căii ERK, kinaza reglată de semnale extracelulare, care transmite semnale din exteriorul celulei. Astfel, este împiedicată creșterea și proliferarea necontrolată.
• Este eficient în special în oprirea creșterii celulelor de melanom care poartă mutația BRAF-V600.

Istoricul aprobărilor FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA

• 16 martie 2023: Combinația Tafinlar + Mekinist de la Novartis a primit aprobarea FDA pentru pacienții pediatrici cu tumori gliale de grad scăzut și mutație BRAF V600E.
• 22 iunie 2022: Combinația Tafinlar + Mekinist de la Novartis a primit prima aprobare pentru o indicație independentă de originea tumorală, pentru tumorile solide cu mutație BRAF V600E.
• 4 mai 2018: FDA a aprobat Tafinlar + Mekinist pentru tratamentul cancerului tiroidian anaplazic BRAF pozitiv.
• 30 aprilie 2018: Novartis a primit aprobarea FDA pentru Tafinlar + Mekinist în tratamentul adjuvant al melanomului cu mutație BRAF V600.
• 22 iunie 2017: Combinația țintită Tafinlar + Mekinist de la Novartis a primit aprobarea FDA pentru cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic cu mutație BRAF V600E.
• 9 ianuarie 2014: GSK a primit aprobarea accelerată FDA pentru combinația Mekinist (trametinib) și Tafinlar (dabrafenib).
• 29 mai 2013: FDA a aprobat Mekinist (trametinib) pentru tratamentul melanomului avansat.
• 1 mai 2013: În SUA, data aprobării PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) pentru trametinib a fost amânată până la 3 septembrie 2013.

Autorizarea în Turcia

Situațiile în care Mekinist este autorizat în Republica Turcia și indicațiile terapeutice sunt următoarele:

Indicații terapeutice:

• Este indicat cu dabrafenib până la progresie în melanomul malign cu mutație BRAF V600, recidivat local sau metastatic, la pacienții fără utilizare anterioară a unui inhibitor al căii RAF, cu scor ECOG 0-1, care au progresat după tratamente locale și la care acestea nu mai pot fi repetate. După progresia bolii, trametinib nu poate fi continuat nici singur, nici în combinație.
• Trametinib cu dabrafenib este indicat în tratamentul adjuvant al adulților cu melanom în stadiul III și mutație BRAF V600 E, după rezecție completă. Poate fi utilizat cel mult 12 luni în adjuvanță. Nu poate fi utilizat la pacienții care progresează în acest interval. După progresie, trametinib nu poate fi continuat nici singur, nici în combinație.
• Este indicat cu dabrafenib până la progresie în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic cu mutație BRAF V600 E identificată într-un laborator acreditat, cu status EGFR sau ALK fără mutație ori necunoscut, scor ECOG 0-1, rezervă medulară adecvată (neutrofile peste 1500 și trombocite peste 100000), funcții hepatice și renale adecvate (ALT, AST, bilirubină și creatinină serică de cel mult 1,5 ori normalul) și fracție de ejecție ventriculară stângă în limite normale. Inițierea trametinibului ca monoterapie nu este adecvată în aceste indicații. Dacă dabrafenibul este oprit din cauza complicațiilor sale, trametinibul poate fi continuat ca monoterapie.

Este rambursat trametinibul?

Situațiile în care Mekinist este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt:

• Costurile sunt acoperite pentru utilizarea cu dabrafenib până la progresie în melanomul malign cu mutație BRAF V600, recidivat local sau metastatic, la pacienții fără inhibitor anterior al căii RAF, cu scor ECOG 0-1, care au progresat după tratamente locale ce nu mai pot fi repetate.
• Costurile sunt acoperite pentru trametinib cu dabrafenib în tratamentul adjuvant timp de 12 luni, până la progresie, la adulții cu melanom în stadiul III și mutație BRAF V600 E, după rezecție completă.

Preț: În august 2025, prețul de vânzare în farmacie pentru Mekinist 2mg, 30 de comprimate, este de  90397,34 TL, iar pentru Mekinist 0,5 mg, 30 de comprimate, 22681,82 TL.

Care este situația pazopanibului în lista medicamentelor utilizabile în afara indicației fără aprobare suplimentară TİTCK?

MELANOM MALIGN: Este adecvat în tratamentul adjuvant al pacienților cu boală în stadiul III și BRAF V600K pozitiv.

CANCER COLORECTAL ÎN STADIUL IV: În cazul BRAF V600E pozitiv, dabrafenib și trametinib pot fi utilizate cu cetuximab sau panitumumab în linia a 2-a și ulterior.

GBM (GLIOBLASTOM MULTIFORM): Utilizarea este adecvată la pacienții cu mutație BRAF (V600E), cu progresie după chimioradioterapie și temozolomidă.

CANCER AL CĂILOR BILIARE ÎN STADIUL IV: În prezența mutației BRAF V600E, dabrafenib și trametinib pot fi utilizate cu cetuximab sau panitumumab în linia a 2-a și ulterior.

Mecanisme de rezistență

• Intensificarea sau activarea căii PI3K/AKT: Această cale permite creșterea și supraviețuirea celulară. Pentru a depăși efectul Mekinist, ea poate deveni mai activă.
• Reactivarea căii de semnalizare MAPK: Mekinist inhibă calea MAPK, dar unele celule o pot reactiva și pot dezvolta rezistență.
• Apariția mutațiilor MEK2: Enzima MEK2 este una dintre țintele Mekinist. Mutațiile sale pot reduce efectul medicamentului.
• Prezența mutațiilor NRAS: Mutațiile NRAS influențează căile care controlează semnalele de creștere și pot conduce la rezistență la Mekinist.
• Activitate sau expresie crescută a căii HER2-neu: Activarea acestei căi poate reduce efectul Mekinist asupra celulelor, producând rezistență la tratament.

Absorbție

Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 70%. Concentrația plasmatică maximă este atinsă după 1,5 ore. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi reduce Cmax, Tmax și AUC.

Distribuție

Trametinibul se leagă în mare proporție de proteinele plasmatice (97,4%).

Metabolizare

Trametinibul este metabolizat hepatic în principal prin deacetilare sau glucuronidare. Eliminarea este predominant fecală, peste 80%, iar excreția renală este sub 20%. Timpul mediu terminal de înjumătățire este de 4-5 zile.

Intervale de dozare

• Pentru adulți: Doza recomandată în monoterapie sau cu dabrafenib este de 2 mg o dată pe zi. Se administrează cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după masă.
• Pentru pacienții pediatrici: Doza este stabilită după greutatea corporală și este precizată în prospect.

Interacțiuni medicamentoase

Nu au fost raportate interacțiuni medicamentoase semnificative.

Aspecte care necesită atenție

1. Monitorizarea funcției cardiace: LVEF, fracția de ejecție ventriculară stângă, trebuie evaluată inițial și periodic în timpul tratamentului. Aproximativ 10% dintre pacienți pot dezvolta cardiomiopatie în medie în primele 63 de zile. Dacă LVEF scade cu 10% față de valoarea inițială, tratamentul trebuie întrerupt; în cardiomiopatia simptomatică sau în scăderea persistentă asimptomatică a LVEF care nu se remite în 4 săptămâni, tratamentul trebuie oprit definitiv.
2. Tulburări de vedere: Pacienții trebuie informați despre posibilitatea tulburărilor de vedere.
3. Examinări oftalmologice: Trebuie efectuate examinări atente inițial și la apariția unor modificări vizuale noi, pentru a exclude dezlipirea de retină sau ocluzia venei retiniene.
4. Monitorizarea simptomelor pulmonare: Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu simptome pulmonare noi sau agravate și oprit definitiv dacă se diagnostichează pneumonie asociată tratamentului sau boală pulmonară interstițială (ILD).
5. Toxicitate cutanată și infecții: Pacienții trebuie monitorizați pentru toxicitate cutanată severă și infecții secundare. Timpul mediu până la apariția toxicității este de 15 zile, iar până la remiterea ei de 48 de zile.
6. Testarea BRAF: Trebuie efectuat un test diagnostic aprobat de FDA pentru confirmarea mutațiilor BRAF-V600E sau BRAF-V600K. Testul este necesar pentru stabilirea pacienților care trebuie să primească trametinib.
7. Disfuncție hepatică: Nu se recomandă ajustarea dozei în disfuncția hepatică ușoară, dar se utilizează cu precauție în disfuncția moderată sau severă.
8. Disfuncție renală: Nu se recomandă ajustarea dozei în disfuncția renală ușoară sau moderată, dar se utilizează cu precauție în disfuncția severă.
9. Sarcină și alăptare: Trametinibul poate afecta fătul. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză.

Reacții adverse

• Toxicitate cardiacă: Cardiomiopatie.
• Reacții adverse oftalmologice: Dezlipire de retină și ocluzia venei retiniene.
• Toxicitate pulmonară: Semne de ILD: tuse, dispnee, hipoxie.
• Toxicitate cutanată: Erupții cutanate, dermatită, sindrom mână-picior, eritem, prurit.
• Reacții adverse gastrointestinale: Diaree, mucozită, dureri abdominale.
• Hipertensiune arterială
• Limfedem