Trametinib (Mekinist) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 29 may 2013)
• Ticarət adı: Mekinist
• Təsiredici maddə: Trametinib
• Tətbiq yolu: Ağızdan, tablet şəklində
• Sinfi: Siqnal transduksiyası inhibitoru, MEK inhibitoru
• Kateqoriyası: Hədəfli preparat
• İstehsalçı: Novartis
• Türkiyədə distribütoru: Novartis
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: BRAF V600E və ya V600K mutasiyası müsbət olan, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik melanoma, BRAF V600E mutasiyası müsbət olan kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, BRAF V600E mutasiyası müsbət olan anaplastik qalxanabənzər vəzi xərçəngi, qənaətbəxş müalicə seçimləri tükənmiş BRAF V600E mutasiyası müsbət solid şişlər.

Təsiredici maddəsi trametinib olan Mekinist nədir?

Təsiredici maddəsi trametinib olan Mekinist BRAF V600E və ya V600K mutasiyasını daşıyan bəzi xərçəng növlərində MEK1 və MEK2 fermentlərini geridönən şəkildə inhibə edərək hüceyrələrin böyüməsini və çoxalmasını dayandıran, siqnal transduksiyası yollarını hədəfləyərək xərçəngin irəliləməsinin qarşısını almağa kömək edən bioloji müalicə preparatıdır.

Trametinib hazırda əsasən anti-BRAF dərmanı olan təsiredici maddəsi dabrafenib olan Tafinlar ilə kombinə edilərək istifadə olunur.

Təsir mexanizmi necədir?

• Mekinist MEK1 və MEK2 adlanan iki xüsusi fermenti geridönən şəkildə bloklayır. Bu fermentlər hüceyrələrin böyüməsində və çoxalmasında mühüm rol oynayır.
• Bu fermentlərin bloklanması hüceyrə xaricindən gələn siqnalları ötürən ERK (hüceyrəxarici siqnalla tənzimlənən kinaza) yolunun sonrakı mərhələlərini dayandırır. Bu, hüceyrələrin nəzarətsiz şəkildə böyüməsinin və çoxalmasının qarşısını alır.
• Xüsusilə BRAF-V600 mutasiyası daşıyan melanoma hüceyrələrinin böyüməsini dayandırmaqda təsirlidir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 16 mart 2023: Novartisin Tafinlar + Mekinist kombinasiyası BRAF V600E mutasiyalı aşağı dərəcəli qlial şişləri olan uşaqlar üçün FDA təsdiqi aldı.
• 22 iyun 2022: Novartisin Tafinlar + Mekinist kombinasiyası BRAF V600E mutasiyalı solid şişlər üçün şiş növündən asılı olmayan ilk göstəriş təsdiqini aldı.
• 4 may 2018: FDA BRAF-müsbət anaplastik qalxanabənzər vəzi xərçənginin müalicəsi üçün Tafinlar + Mekinist kombinasiyasını təsdiqlədi.
• 30 aprel 2018: Novartis BRAF V600 mutasiyalı melanomanın adjuvant müalicəsi üçün Tafinlar + Mekinist kombinasiyasına FDA təsdiqi aldı.
• 22 iyun 2017: Novartisin hədəfli kombinə edilmiş müalicəsi Tafinlar + Mekinist BRAF V600E mutant metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) üçün FDA təsdiqi aldı.
• 9 yanvar 2014: GSK Mekinist (trametinib) və Tafinlar (dabrafenib) kombinasiyasına sürətləndirilmiş FDA təsdiqi aldı.
• 29 may 2013: FDA irəliləmiş mərhələ melanomanın müalicəsi üçün Mekinist (trametinib) preparatını təsdiqlədi.
• 1 may 2013: ABŞ-də trametinibin PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) təsdiq tarixi 3 sentyabr 2013-cü ilə uzadıldı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Mekinistin Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alındığı hallar / terapevtik göstərişlər belə qeyd olunub:

Terapevtik göstərişlər:

• Əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitoru istifadə etməmiş, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0-1 olan, yerli müalicələrdən sonra proqressiya müşahidə edilmiş və yerli müalicələrin təkrarlana bilmədiyi lokal residivli və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanoma xəstələrində dabrafeniblə birlikdə proqressiyaya qədər istifadəsi göstərişdir. Xəstəlik irəlilədikdən sonra trametinibə tək preparat və ya kombinasiya şəklində davam edilə bilməz.
• Trametinib dabrafeniblə birlikdə BRAF V600 E mutasiyalı III mərhələ melanoması olan yetkin xəstələrdə tam rezeksiyadan sonra adjuvant müalicə üçün göstərişdir. Adjuvant müalicədə ən çox 12 ay istifadə edilə bilər. Bu müddətdə proqressiya yaranan xəstələrdə istifadə edilə bilməz. Xəstəlik irəlilədikdən sonra trametinibə tək preparat və ya kombinasiya şəklində davam edilə bilməz.
• Akkreditə edilmiş laboratoriyada BRAF V600 E mutasiyası aşkar olunmuş, EGFR və ya ALK mutasiyası olmayan və ya bu mutasiyaların vəziyyəti məlum olmayan, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0-1, sümük iliyi ehtiyatı yetərli (neytrofil sayı 1500, trombosit sayı 100000-dən yüksək), qaraciyər və böyrək funksiyaları yetərli (ALT, AST, bilirubin və serum kreatinini normanın ən çox 1,5 qatı) olan lokal irəliləmiş və ya metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində sol mədəciyin atım fraksiyası normal hədlərdədirsə, dabrafeniblə birlikdə proqressiyaya qədər istifadəsi göstərişdir. Müvafiq göstərişlərdə trametinibə tək preparat kimi başlamaq uyğun deyil. Dabrafeniblə bağlı ağırlaşmalar yarandığı üçün dabrafenib dayandırılarsa, monoterapiya kimi davam edilə bilər.

Trametinib üçün ödəniş qarşılanırmı?

Türkiyənin Sosial Təminat Qurumunun (SGK) Mekinist üçün ödənişi qarşıladığı müalicə halları bunlardır:

• Əvvəllər heç bir RAF yolu inhibitoru istifadə etməmiş, ECOG funksional vəziyyət göstəricisi 0-1 olan, yerli müalicələrdən sonra proqressiya müşahidə edilmiş və yerli müalicələrin təkrarlana bilmədiyi lokal residivli və ya metastatik BRAF V600 mutasiyası müsbət bədxassəli melanoma xəstələrində dabrafeniblə birlikdə proqressiyaya qədər istifadə edildikdə xərci Qurum tərəfindən qarşılanır.
• Trametinib dabrafeniblə birlikdə BRAF V600 E mutasiyalı III mərhələ melanoması olan yetkin xəstələrdə tam rezeksiyadan sonra 12 aylıq adjuvant müalicədə proqressiyaya qədər tətbiq edilərsə, xərci Qurum tərəfindən qarşılanır.

Qiyməti: 2025-ci ilin avqustu etibarilə Mekinist 2mg 30 tabletin aptek satış qiyməti: 90397,34 TL, Mekinist 0,5 mg 30 tablet 22681,82 TL-dir.

TİTCK-nın əlavə təsdiqi olmadan istifadə edilə bilən göstərişdənkənar dərmanlar siyahısında Pazopanibin vəziyyəti necədir?

BƏDXASSƏLİ MELANOMA: III mərhələ xəstəlikdə BRAF V600K müsbət olan xəstələrin adjuvant müalicəsində istifadəsi uyğundur.

IV MƏRHƏLƏ KOLOREKTAL XƏRÇƏNG: BRAF V600E müsbət olduqda setuksimab və ya panitumumab ilə birlikdə 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində dabrafenib və trametinib istifadəsi uyğundur.

GBM (MULTİFORM QLİOBLASTOMA): BRAF (V600E) mutasiyası müsbət olan, KRT və temozolamiddən sonra proqressiya göstərən xəstələrdə istifadəsi uyğundur.

IV MƏRHƏLƏ ÖD YOLLARI XƏRÇƏNGİ: BRAF V600E mutasiyası olduqda setuksimab və ya panitumumab ilə birlikdə 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində dabrafenib və trametinib istifadəsi uyğundur.

Davamlılıq mexanizmi

• PI3K/AKT yolunun artması və ya aktivləşməsi: Bu hüceyrə yolu hüceyrələrin böyüməsini və yaşamasını təmin edir. Mekinistin təsirindən yayınmaq üçün bu yol daha fəal ola bilər.
• MAPK siqnal yolunun yenidən aktivləşməsi: Mekinist MAPK yolunu basqılayır. Lakin bəzi hüceyrələr bu yolu yenidən aktivləşdirərək Mekinistə qarşı davamlılıq yarada bilər.
• MEK2 mutasiyalarının yaranması: MEK2 fermenti Mekinistin hədəflərindən biridir. Bu fermentdəki mutasiyalar dərmanın təsirini azalda bilər.
• NRAS mutasiyalarının olması: NRAS mutasiyaları hüceyrələrin böyümə siqnallarını idarə edən yollara təsir edir və bu mutasiyalar Mekinistə qarşı davamlılığın inkişafına səbəb ola bilər.
• HER2-neu yolunun aktivliyinin və ya ekspressiyasının artması: Bu yolun aktivləşməsi Mekinistin hüceyrələrə təsirini azaldaraq müalicəyə qarşı davamlılıq yarada bilər.

Sorulma

Ağızdan qəbul edildikdə biomənimsənilməsi təxminən 70%-dir. Maksimum plazma konsentrasiyasına 1,5 saatdan sonra çatır. Yüksək yağ tərkibli qidalarla qəbul edildikdə Cmax, Tmax və AUC göstəricilərində azalma müşahidə olunur.

Paylanma

Trametinib plazma zülallarına yüksək dərəcədə (97,4%) bağlanır.

Metabolizm

Trametinib əsasən deasetilləşmə və ya qlükuronidləşmə biotransformasiya yolları ilə qaraciyərdə metabolizə olunur. Xaric olunması əsasən nəcislə (80%-dən çox) baş verir, böyrəklərlə xaric olunma isə 20%-dən azdır. Orta terminal yarımxaricolma müddəti 4-5 gündür.

Dozalanma intervalı

• Yetkinlər üçün: Tək preparat kimi və ya dabrafeniblə birlikdə tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 2 mg-dır. Yeməkdən ən azı 1 saat əvvəl və ya 2 saat sonra qəbul edilməlidir.
• Uşaq xəstələr üçün: Doza bədən çəkisinə görə müəyyən edilir və içlik vərəqəsində göstərilib.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Nəzərəçarpan dərman qarşılıqlı təsiri bildirilməyib.

Diqqət yetirilməli məsələlər

1. Ürək funksiyalarının izlənilməsi: Müalicə zamanı LVEF (sol mədəciyin atım fraksiyası) başlanğıcda və vaxtaşırı qiymətləndirilməlidir. Xəstələrin təxminən 10%-unda müalicənin başlanmasından orta hesabla 63 gün ərzində kardiomiopatiya yarana bilər. LVEF müalicədən əvvəlki səviyyədən 10% azalarsa, müalicə dayandırılmalıdır; simptomatik kardiomiopatiyası və ya 4 həftə ərzində düzəlməyən davamlı, simptomsuz LVEF azalması olan xəstələrdə müalicəyə tamamilə son verilməlidir.
2. Görmə pozuntuları: Xəstələr görmə pozuntularının yaranma ehtimalı barədə məlumatlandırılmalıdır.
3. Göz müayinələri: Tor qişanın qopması və ya retinal vena tıxanmasını istisna etmək üçün başlanğıcda və görmədə yeni dəyişikliklər olduqda diqqətli göz müayinələri aparılmalıdır.
4. Ağciyər əlamətlərinin izlənilməsi: Yeni və ya irəliləyən ağciyər əlamətləri olan xəstələrdə müalicə dayandırılmalı, müalicəyə bağlı pnevmoniya və ya interstisial ağciyər xəstəliyi (ILD) diaqnozu qoyulan xəstələrdə müalicəyə son verilməlidir.
5. Dəri toksikliyi və infeksiyalar: Xəstələr ciddi dəri toksikliyi və ikincili infeksiyalar baxımından izlənilməlidir. Dəri toksikliyinin yaranma müddəti orta hesabla 15 gün, aradan qalxma müddəti isə orta hesabla 48 gündür.
6. BRAF testi: BRAF-V600E və ya BRAF-V600K mutasiyalarının mövcudluğunu təsdiqləmək üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş diaqnostik test aparılmalıdır. Bu test hansı xəstələrin trametinib müalicəsi almalı olduğunu müəyyənləşdirmək üçün lazımdır.
7. Qaraciyər funksiyasının pozulması: Qaraciyər funksiyası yüngül dərəcədə pozulmuş xəstələrdə doza düzəlişi tövsiyə edilmir; lakin orta və ya ağır pozuntu olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır.
8. Böyrək funksiyasının pozulması: Böyrək funksiyası yüngül və ya orta dərəcədə pozulmuş xəstələrdə doza düzəlişi tövsiyə edilmir; lakin ağır böyrək funksiyası pozuntusu olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır.
9. Hamiləlik və südvermə: Trametinib dölə zərər verə bilər. Reproduktiv potensialı olan qadınlar müalicə zamanı və son dozadan sonra 4 ay ərzində effektiv kontrasepsiya üsulundan istifadə etməlidirlər. Müalicə zamanı və son dozadan sonra 4 ay ərzində südvermə tövsiyə edilmir.

Yan təsirlər

• Ürək toksikliyi: Kardiomiopatiya.
• Oftalmoloji yan təsirlər: Tor qişanın qopması və retinal venanın tıxanması.
• Ağciyər toksikliyi: ILD əlamətləri (öskürək, təngnəfəslik, hipoksiya).
• Dəri toksikliyi: Dəri səpgiləri, dermatit, əl-ayaq sindromu, eritema, qaşınma.
• Mədə-bağırsaq yan təsirləri: İshal, mukozit, qarın ağrısı.
• Hipertoniya
• Limfödem